中外制藥新型個性化靶向抗癌藥entrectinib在日本申請上市

　　瑞士制藥巨頭羅氏（Roche）控股的日本藥企中外制藥（Chugai）近日宣布，已在日本提交ROS1/TRK抑制劑entrectinib的2份新藥申請（NDA）。其中一份NDA申請批準entrectinib用于神經營養性原肌球蛋白受體激酶（NTRK）融合陽性局部晚期或轉移性實體瘤成人及兒科患者，包括：既往接受治療后病情進展的患者，以及作為初始療法用于沒有可接受的標準療法的患者。另一份NDA申請批準entrectinib用于轉移性、ROS1陽性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。

　　中外制藥于2018年7月與羅氏達成授權協議，獲得了entrectinib在日本市場的開發和商業化獨家權益。在美國監管方面，entrectinib正在接受FDA的優先審查，FDA已指定這2份NDA的處方藥用戶收費法（PDUFA）目標日期為2019年8月18日。之前，entrectinib已分別獲美國、歐盟、日本授予突破性藥物資格（BTD）、優先藥物資格（PRIME）、SAKIGAKE資格（創新藥物）。

　　entrectinib是一種口服、選擇性酪氨酸激酶抑制劑（TKI），靶向治療攜帶NTRK1/2/3（編碼TRKA/TRKB/TRKC）或ROS1基因融合的局部晚期或轉移性實體瘤。entrectinib可穿越血腦屏障，阻斷TRKA/B/C和ROS1蛋白的激酶活性，導致攜帶ROS1或NTRK基因融合的癌細胞死亡。entrectinib針對原發性和轉移性CNS疾病均具有療效，并且沒有不良的脫靶活性。目前，羅氏正在調查entrectinib治療多種實體瘤的潛力，包括NSCLC、胰腺癌、肉瘤、甲狀腺癌、涎腺癌、胃腸道間質瘤和未知原發癌（CUP）。

entrectinib分子結構式（圖片來源：Wikipedia）

　　entrectinib NDA基于多項臨床研究的整合分析數據，包括II期研究STARTRK-2、3項I期（STARTRK-1、ALKA-372-001、STARTRK-NG）。數據顯示：（1）entrectinib在NTRK融合陽性實體瘤患者中的總緩解率（ORR）為57.4%，中位緩解持續時間（DoR）為10.4個月，在基線存在CNS轉移患者中的顱內ORR為54.5%；（2）在ROS1陽性NSCLC患者中的ORR為77.4%，中位DOR為24.6個月，在基線存在CNS轉移患者中的顱內ORR為55.0%。

　　entrectinib由Ignyta研制，羅氏在2017年底耗資17億收購將其收購。目前，羅氏正在利用其開發個體化藥物和先進診斷技術方面的專長，與Foundation Medicine在癌癥診療方面的專長，開發一種基于下一代測序的伴隨診斷試劑盒，以篩查出最有可能從entrectinib治療中獲益的癌癥患者。

　　值得一提的是，2018年12月初，拜耳與Loxo Oncology公司靶向抗癌藥Vitrakvi（larotrectinib）獲得美國FDA批準，用于攜帶NTRK基因融合的晚期實體瘤兒童和成人患者。此次批準，使Vitrakvi成為有史以來第一個口服TRK抑制劑、第一個與腫瘤類型無關（tumor-agnostic）的“廣譜”抗癌藥，將開啟“tumor agnostic”治療新紀元。在臨床研究中，Vitrakvi治療的ORR為75%，其中完全緩解率為22%。