中山大學楊建華團隊發1篇Nature，揭示m6A詳細調控機制

　　2019年3月13日，美國希望之城貝克曼研究所陳建軍，芝加哥大學何川，中山大學楊建華及辛辛那提兒童醫院黃剛共同通訊在Nature在線發表題為“Histone H3 trimethylation at lysine 36 guides m6A RNA modification co-transcriptionally”的研究論文，該研究揭示了Lys36（H3K36me3）的組蛋白H3三甲基化【轉錄延伸的標記】，指導m6A的沉積過程。

　　有趣的是，該研究顯示m6A修飾在H3K36me3峰附近富集，并且當細胞H3K36me3耗盡時，m6A在整體上減少。在機制上上，H3K36me3被METTL14直接識別和結合，METTL14是m6A甲基轉移酶復合物（MTC）的關鍵組分，后者又促進m6A MTC與鄰近RNA聚合酶II的結合，從而將m6A MTC遞送至活躍轉錄的新生RNA。在小鼠胚胎干細胞中，H3K36me3耗盡也顯著降低m6A轉錄豐度組范圍，導致細胞干活性增加。

　　總之，該研究揭示了H3K36me3和METTL14在確定mRNA中m6A的特異性和動態沉積中的重要作用，并揭示了涉及組蛋白修飾和RNA甲基化之間交流的另一層基因表達調控。

　　轉錄組范圍的m6A作圖揭示了人和小鼠轉錄組中大約7,000個mRNA中m6A修飾的存在，并揭示了共有基序RRACH（其中R表示G或A； H表示A，C或U），其中A被轉化為m6A。 盡管METTL3-METTL14甲基轉移酶復合物在體外識別了RRACH基序，但這些基序中只有一部分在體內被甲基化，這種修飾通常發生在編碼序列（CDS）和3'-非翻譯區（UTR）。 如何選擇單個轉錄物和特定位點以正確沉積m6A修飾仍不清楚。

H3K36me3組蛋白修飾影響從頭m6A RNA甲基化

　　該研究報告Lys36（H3K36me3）的組蛋白H3三甲基化【轉錄延伸的標記】，指導m6A的沉積過程。有趣的是，該研究顯示m6A修飾在H3K36me3峰附近富集，并且當細胞H3K36me3耗盡時，m6A在整體上減少。

H3K36me3和MTC在m6A調節中的轉錄組互作

　　在機制上上，H3K36me3被METTL14直接識別和結合，METTL14是m6A甲基轉移酶復合物（MTC）的關鍵組分，后者又促進m6A MTC與鄰近RNA聚合酶II的結合，從而將m6A MTC遞送至活躍轉錄的新生RNA。在小鼠胚胎干細胞中，H3K36me3耗盡也顯著降低m6A轉錄豐度組范圍，導致細胞干活性增加。

H3K36me3被METTL14識別并指導共轉錄的m6A修飾

　　總之，該研究揭示了H3K36me3和METTL14在確定mRNA中m6A的特異性和動態沉積中的重要作用，并揭示了涉及組蛋白修飾和RNA甲基化之間交流的另一層基因表達調控。

　　原文鏈接：

　　https://www.nature.com/articles/s41586-019-1016-7