中山大學首次發現Nestin與肺纖維化的邂逅

　　肺纖維化（pulmonary fibrosis）是由多種原因引起的肺臟纖維結締組織異常增多和實質細胞壞死的病理過程，持續進展可導致肺組織結構破壞和功能減退，乃至呼吸衰竭，嚴重威脅人類健康和生命。如何延緩甚至逆轉肺纖維化進展一直是呼吸病學研究領域的熱點和難點問題。

　　 近日，中山大學中山醫學院項鵬課題組與廣州醫科大學附屬第一醫院李時悅課題組在European Respiratory Journal雜志（IF：16.674）上發表了題為“Nestin promotes pulmonary fibrosis via facilitating recycling of TGF-β receptor I”的研究論文。該研究系統解析了中間絲蛋白家族成員巢蛋白（Nestin）在肺纖維化進展中扮演的關鍵角色，為肺纖維化治療提供了潛在的治療靶點。

　　 特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種嚴重的慢性、進行性不可逆肺間質纖維化疾病，目前全球約有100萬IPF患者，5年生存率僅為30%-50%，平均生存期不足3年，尋找和發現IPF的治療靶點迫在眉睫。項鵬教授團隊前期發現細胞骨架蛋白Nestin通過調控線粒體、核膜、氧化還原系統的結構與功能在細胞內環境穩態維持中扮演了關鍵角色（Nat Commun. 2018, 2019）；在器官損傷修復過程中，組織原位Nestin+間質細胞的過度增殖會導致纖維化的發生(J Hepatol. 2021) ，其是否參與了IPF的發生發展亟待闡明。研究團隊首先對肺纖維化小鼠模型和IPF患者肺組織標本檢測發現Nestin表達顯著上調，且高表達Nestin的患者肺功能更差；進一步利用體內外模型發現Nestin可通過調控Rab11的活性影響TGF-β Receptor I(TβRI)受體回膜，過表達Nestin可促進TβRI循環激活TGF-β/Smad 信號通路，干擾Nestin后TβRI進入溶酶體降解增多，循環回膜比率明顯減少，提示Nestin-Rab11-TGF-β信號通路可能在肺纖維化進程中發揮重要作用（圖1）。為了探究Nestin作為肺纖維化治療靶點的可能性，研究團隊進一步在博來霉素、胺碘酮或過表達TGF-β1誘導的肺纖維化模型、IPF患者來源的類器官模型上展開研究，發現通過腺相關病毒敲低Nestin表達可顯著減輕肺纖維化的嚴重程度 (圖2)。

圖1 Nestin促進TβRI循環回收進而激活TGF-β/Smad 信號通路

圖2 靶向敲低Nestin在肺纖維化模型上具有顯著療效

　　 綜上，該研究發現巢蛋白Nestin不僅參與細胞骨架形成和細胞形態維持，更是肺纖維化過程中肌成纖維細胞活化的關鍵調控分子。首次揭示了Nestin在肺纖維化發展中的生理功能與調控網絡，為肺纖維化防治提供了重要依據。

　　 中山大學中山醫學院項鵬教授和廣州醫科大學附屬第一醫院李時悅教授為本論文的通訊作者，中山大學附屬第七醫院汪建成特聘研究員、附屬第一醫院賴曉帆博士、中山醫學院姚森譽博士研究生、陳海南博士研究生為該論文的共同第一作者。

　　 論文鏈接：https://erj.ersjournals.com/content/early/2021/09/24/13993003.03721-2020.long