中科院動物所《PNAS》發表研究新成果

　　來自中科院動物研究所的研究人員在斑馬魚中證實Foxn1通過mcm2維持胸腺上皮細胞，支持了T細胞發育。相關論文“Foxn1 maintains thymic epithelial cells to support T-cell development via mcm2 in zebrafish”發表在12月3日的《美國科學院院刊》(PNAS)上。

　　中科院動物研究所血液與心血管發育研究組組長劉峰(Feng Liu)研究員是這篇論文的通訊作者。其主要研究方向是將以斑馬魚為模式動物，應用分子、細胞和發育生物學等多種手段研究血液與心血管系統發生的分子機制，尤其是血液與心血管干細胞/前體細胞的形成、動脈/靜脈分化和造血干細胞的命運決定及其保持等。

　　胸腺是T細胞發育成熟的關鍵中樞免疫器官，并可分泌多種胸腺激素及激素類物質。胸腺結構上可分為皮質和髓質部分，主要由胸腺皮質上皮細胞 (cortical thymic epithelial cells, cTECs)和髓質上皮細胞(medullary thymic epithelial cells, mTECs)組成。胸腺上皮細胞(thymic epithelial cells, TECs)和非上皮性基質細胞交互排列形成胸腺內高度有序的三維網絡結構，其中皮質和髓質包含多種明顯表型不同的上皮細胞。這些不同表型的胸腺上皮細胞正是提供T細胞發育微環境的關鍵因素。

　　forkhead轉錄因子家族是一組翼狀螺旋/叉頭型轉錄因子家族，包含一個特有的forkhead DNA結合域。在人類發現有20多種forkhead基因，其在胚胎發育特別是在內胚層發育其隨后的內胚層來源的器官形成中發揮關鍵性的調控作用。 Foxn1是forkhead轉錄因子家族成員，過去的研究表明其在胸腺發育中起重要作用，然而直到現在對于Foxn1的功能機制仍不是很清楚。

　　在這篇文章中，研究人員在斑馬魚中證實Foxn1通過Mcm2在胸腺發育中起作用。研究人員在foxn1抑制(knockdown)胚胎中證實胸腺原基減少，T細胞發育受損。全基因組表達譜分析表明在胸腺原基初始期以及T細胞系祖細胞遷移至胸腺過程中，包括一些已知胸腺生成(thymopoiesis)基因在內的大量基因均發生失調。功能性和超顯性研究表明mcm2和cdca7處于Foxn1下游，且在胸腺上皮細胞中 mcm2是Foxn1的直接靶基因。最后，研究人員證實foxn1和mcm2變體(morphant)中的胸腺缺陷有可能是因為細胞增殖減少而非凋亡所致。

　　這些研究結果表明了foxn1-mcm2軸在控制斑馬魚胸腺形成的遺傳調控網絡中的中心作用。新研究揭示了foxn1的分子作用機制，為進一步闡明胸腺的發育、維持和退化機制，延緩胸腺退化和促進胸腺組織再生提供了重要的理論數據。

　　作者簡介：

　　劉峰

　　男，1973年7月出生，博士，研究員，博士生導師;中國科學院動物研究所血液與心血管發育研究組組長。

　　2009年入選中國科學院動物研究所“百人計劃”，在生物膜與膜生物工程國家重點實驗室建立血液和心血管發育實驗室。1999年在中國科學院遺傳所獲分子遺傳學博士學位。2000-2002在新加坡分子農業生物學研究院 (現IMCB)做博士后，開始利用斑馬魚模型從事造血系統的發育生物學研究;2003-2005在美國Vanderbilt 大學醫學院從事斑馬魚血管生物學研究;2006-2008在英國牛津大學分子醫學研究所(WIMM)利用斑馬魚和非洲爪蟾從事造血干細胞的基礎研究。

　　在世界上首次建立了斑馬魚cDNA芯片并成功應用于篩選早期發育特異性的基因;其中Lysozyme C已成為斑馬魚髓系細胞最常用的分子標記之一;在牛津大學的工作集中在斑馬魚造血干細胞的起源、心血管發育和分子調控網絡的研究，系統闡明了斑馬魚基因組中整個ETS轉錄因子家族、各個成員的時空表達圖譜，并進一步發現Fli1是調控血液和內皮細胞發育分化的主控基因，并和Erg協同調節血管生成(Angiogenesis)，Etsrp既調控內皮細胞分化又控制髓細胞的發育。

　　近年來所取得的研究成果以第一作者發表在國際核心學術期刊，包括 Current Biology, Circulation Research, Genome Research, Mechanisms of Development 等。本研究組將以斑馬魚為模式動物，應用分子、細胞和發育生物學等多種手段研究血液與心血管系統發生的分子機制，尤其是血液與心血管干細胞/前體細胞的形成、動脈/靜脈分化和造血干細胞的命運決定及其保持等。通過前期工作發現的轉錄因子ETS家族為切入點，力圖闡明調控血液與心血管形成的信號通路和基因調控網絡，為體外編程和重編程造血干細胞或心血管干細胞以及治療相關人類疾病提供理論基礎。