中科院參與發表兩篇Science新文章

　　由斯克里普斯研究所(TSRI)、北卡羅來納大學教堂山分校和中科院的科學家們組成的一個研究小組，確定和分析了兩種人類血清素受體的高分辨率原子結構。這些新研究發現有助于解釋一些藥物與這些受體相互作用導致異常復雜，有時甚至是有害效應的原因。兩篇研究論文在線發表在3月21日的《科學》(Science)雜志上。

　　這項研究工作是由北卡羅來納大學藥理學教授Bryan Roth實驗室，斯克里普斯研究所教授Raymond Stevens，以及中科院上海藥物研究所的蔣華良(Hualiang Jiang)實驗室和徐華強(Eric Xu)實驗室聯合完成。

　　“了解這些受體的結構和功能，使得我們發現了血清素信號的新生物學，也讓我們獲得了一些更好的想法如何以更聰明的方式來探索生物學問題，”Stevens說。

　　G蛋白偶聯受體

　　G蛋白偶聯受體(GPCRs) 是一類與G蛋白有信號連接的受體家族，其定位在細胞膜上感知各種細胞外分子。調控著細胞對激素，神經遞質的大部分應答，以及視覺，嗅覺，味覺等。目前藥物市場上至少有一半的小分子藥物是GPCR的激活劑或者拮抗劑。

　　血清素受體是一類重要的GPCRs。幾乎所有的精神病藥物在某種程度上都可以影響血清素受體。此外這些受體還介導了大量的腦外效應，如血液凝固、平滑肌收縮和心臟瓣膜生長等。

　　確定兩種血清素受體亞家族與抗偏頭痛藥、抗精神病藥物、抗抑郁藥或食欲抑制劑結合的詳細分子結構，將幫助我們了解這些藥物影響正常細胞信號的機制，并為設計出更安全更有效的藥物提供寶貴的結構。

　　解析兩個血清素受體

　　在第一項研究中，共同主要作者、Stevens實驗室研究生Chong Wang和同事們，確定了作為幾類藥物主要靶點的，血清素受體亞型5-HT1B的結構。研究人員生成了分別與麥角胺(ergotamine)或雙氫麥角胺(dihydroergotamine)結合的5-HT1B受體。麥角胺和雙氫麥角胺是兩種老牌的抗偏頭痛藥物，其部分通過激活5-HT1B受體來起作用。

　　借助于名為BRIL(脫血紅素細胞色素b562RIL)的一種特殊融合蛋白，Chong Wang和同事們能夠穩定這些結構，并獲得了它們的晶體。X-射線晶體學以高分辨率揭示了5-HT1B的原子結構，其有一個主結合口袋和一個單獨的擴展結合口袋。

　　有害脫靶效應

　　在第二項研究中，斯克里普斯研究生和主要作者Daniel Wacker及同事，利用相似的技術確定了與麥角胺結合的5-HT2B受體的結構。藥物開發商對5-HT2B受體感興趣是因為他們想避免激活它。