中科院PI接連發表Nature、Nature綜述文章

　　中科院“百人計劃”，國家杰出青年基金獲得者許琛琦研究員主要從事淋巴細胞與疾病等領域的研究，今年其研究組在Nature雜志上發文，通過調節T淋巴細胞膽固醇代謝可以提高細胞膜膽固醇水平，從而促進T淋巴細胞對腫瘤的殺傷，由此發展了一種新的腫瘤免疫治療方法。同時近期許琛琦研究員也受邀在Nature Reviews Immunology撰寫綜述論文。

　　細胞膜是一種將細胞內容物與細胞外環境隔離的重要細胞結構，同時細胞膜也負責細胞與環境的信息、物質與能量的交換，為細胞維持正常的生理狀態和發揮相應的生理功能提供了重要的基礎。細胞膜上的脂質分子種類復雜繁多，隨著近些年來脂質組學和成像技術的發展，我們對于細胞膜上脂質分子動態性的理解在不斷地加深。細胞膜上的脂質分子可以通過多種方式調控T淋巴細胞的信號傳導，并且一種脂質分子往往有多種調控功能。值得一提的是，近期研究表明可以通過調節細胞膜上的脂質分子含量來改變T淋巴細胞的活性狀態從而治療腫瘤和自身免疫疾病，代表了一種新的治療思路。

　　許琛琦研究員長期致力于T淋巴細胞與疾病的研究。前期研究發現酸性磷脂可以在靜息態的T淋巴細胞中屏蔽TCR的功能位點，從而保證細胞不會自動活化（Cell，2008）；而鈣離子可以在活化的T淋巴細胞中通過影響酸性磷脂的帶電性來解除TCR的屏蔽，從而放大了TCR的活化信號并由此提高T淋巴細胞對抗原的敏感性（Nature，2013）。另外通過合作研究發現酸性磷脂與鈣離子也能調控BCR的活化（Nature Communication，2015）。近期發現通過調節T淋巴細胞膽固醇代謝可以提高細胞膜膽固醇水平，從而促進T淋巴細胞對腫瘤的殺傷，由此發展了一種新的腫瘤免疫治療方法（Nature，2016）。

　　此前，其研究組發現“代謝檢查點”可以調控T細胞的抗腫瘤活性，鑒定了腫瘤免疫治療的新靶點——膽固醇酯化酶ACAT1以及相應的小分子藥物前體，為開發新的腫瘤免疫治療方法奠定了基礎。

　　他們發現T細胞代謝通路中的膽固醇酯化酶ACAT1是一個很好的調控靶點，抑制ACAT1的活性可以大大提高CD8+T細胞(又名殺傷性T細胞)的抗腫瘤功能。因為ACAT1被抑制后，殺傷性T細胞膜上的游離膽固醇水平提高，從而讓T細胞腫瘤抗原免疫應答變得更加高效。同時，科研人員還利用ACAT1的小分子抑制劑avasimibe在小鼠模型中治療腫瘤，發現該抑制劑具有很好的抗腫瘤效應；并且avasimibe與現有的腫瘤免疫治療臨床藥物anti-PD-1聯用后效果更佳。該項研究開辟了腫瘤免疫治療研究的一個全新領域，證明細胞代謝對腫瘤免疫應答起到了關鍵作用，同時發現ACAT1這一新的藥物靶點，揭示ACAT1小分子抑制劑的應用前景，為腫瘤免疫治療提供了新思路與新方法。

　　（生物通：萬紋）

　　作者簡介：

　　許琛琦

　　 研究員，研究組長，博士生導師，所長助理

　　1994-1998年，華東師范大學生物化學專業，理學學士；1998-2001，華東師范大學與中科院生化所聯合培養理學碩士；2001-2004年，中科院生物化學與細胞生物學研究所，理學博士。2004年赴美國哈佛大學醫學院Dana-Farber腫瘤研究所從事免疫學研究，先后為博士后(受美國關節炎基金會資助)，instructor。2009年11月回生化與細胞所工作，擔任研究員，研究組長，現任所長助理。2005年獲上海市科技進步一等獎，2010年入選中科院“百人計劃”，2014年獲得國家杰出青年基金資助，2015年入國家“萬人計劃”青年拔尖人才及上海市科委優秀學術帶頭人計劃。

　　 研究方向：淋巴細胞與疾病

　　 研究工作：

　　免疫系統是機體執行免疫應答及免疫功能的重要系統，它能夠區分“自身”和“非自身”，并通過清除“非自身物質”來保護機體。免疫系統可以分為固有免疫和適應性免疫。固有免疫系統在低等動物中就開始出現，可以識別病原體所攜帶的特殊模式以及體內的危險信號，從而迅速地做出免疫反應。適應性免疫系統是高等動物逐漸進化出的特殊功能系統，最大的特點是能夠針對不同的抗原做出特異性的免疫反應；同時具有記憶功能，在受到病原體再次侵犯的時候能夠迅速地做出有效反應，清除病原體，這一功能正是疫苗設計的基礎。適應性免疫反應的關鍵步驟是T淋巴細胞識別外來的抗原，讓T淋巴細胞分化成不同的效應細胞，從而指揮整個免疫系統協同作戰來消滅病原體或腫瘤細胞。我們課題組對T淋巴細胞介導的抗原免疫應答過程及其功能有著長期的興趣，主要從以下兩個方面來開展研究。

　　1. T淋巴細胞活化機制

　　T淋巴細胞識別抗原主要是通過其細胞表面的抗原受體-T細胞受體（T-cell Receptor，TCR）來實現的。每個T淋巴細胞理論上表達不一樣的TCR，這些TCR能各自識別不同的抗原，這樣就保證了機體內貯備了一個TCR庫，可以應對外界環境中各種危險的病原體。TCR的最大的特點是能夠分辨不同的抗原，這包括兩個層面：1）TCR對自身的抗原不敏感，而只被外來的抗原活化；2）TCR可以根據不同的外來抗原刺激，做出不同的免疫反應。但是這其中的分子機制尚未闡明。針對這個T淋巴細胞的抗原免疫應答這一基礎的免疫學問題，我們課題組從TCR被抗原刺激后的活化機制入手，已經做了一系列的研究。

　　TCR的活化主要由其胞內區的酪氨酸磷酸化來調控。我們發現TCR胞內區的酪氨酸磷酸化受細胞質膜中的酸性磷脂調控。在TCR未識別抗原前，其酪氨酸信號模體（ITAM）與酸性磷脂結合從而插入到膜脂雙層中，處于被“屏蔽”的狀態（圖1A； Xu et al, 2008, Cell）。而在T細胞被抗原活化后，我們發現TCR周圍的鈣離子濃度迅速上升，這些二價陽離子可以通過靜電相互作用與酸性磷脂結合，從而打破ITAM與脂質之間的靜電相互作用，幫助ITAM磷酸化，并最終擴大TCR的激活信號，提高T淋巴細胞對抗原的敏感性（Shi et al, 2013, Nature）。下一個關鍵的科學問題是初始的抗原刺激如何直接引發TCR的活化并決定T淋巴細胞的命運，我們正在利用一系列的免疫學、生物化學和生物物理學手段來研究這一問題。

　　2. T淋巴細胞在疾病中的作用

　　 健康的機體具有良好的免疫系統功能，能正常地清除病原體以及腫瘤細胞，而免疫系統功能的異常會引發多種疾病。越來越多的研究發現，免疫系統在腫瘤的監控和殺傷中起至關重要的作用。CD8+ T細胞（又名殺傷性T細胞）是適應性免疫應答的一種細胞。通過細胞表面的T細胞受體（TCR），CD8+ T細胞可以識別腫瘤細胞并直接向腫瘤細胞定向分泌內含穿孔素、顆粒酶等的細胞殺傷顆粒，殺死腫瘤細胞。腫瘤組織中的CD8+ T細胞浸潤水平也和腫瘤發展及治療預后呈現顯著相關性。但是腫瘤微環境常常是免疫抑制的。腫瘤可以通過破壞抗原提呈，或者上調T細胞抑制性受體通路逃避免疫系統的監控和殺傷。例如CTLA-4和PD-1這兩類抑制型受體在T淋巴細胞表面的高表達會極大地抑制T淋巴細胞的功能。目前針對這兩個受體的抗體藥物已經進入臨床試驗，對黑色素瘤等多種腫瘤顯示了很好的治療效果。腫瘤的免疫治療被譽為是繼手術、放療、化療以后的第四種治療方法，具有高響應率、特異性等諸多優點，前景廣被看好。然而這些治療方法也面臨諸多問題，如細胞因子風暴、治療個體化差異大以及復發性疾病等，因此亟需發展新的腫瘤免疫治療方法或腫瘤免疫聯合治療方法讓更多的病人受益。

　　 膽固醇是細胞膜脂質的重要組成成分，也是T細胞能夠迅速增殖的物質基礎之一。細胞內的膽固醇既可以從細胞外吸收來，也可以通過細胞內自身合成。正常狀態下，細胞還會通過膽固醇酯化把游離膽固醇儲存起來，或通過外排途徑排出細胞外。我們發現T細胞的膽固醇酯化酶ACAT1是一個很好的調控靶點。ACAT1被抑制后，殺傷性T細胞膜上的游離膽固醇水平提高，TCR成簇化及活化信號增強，T細胞更快形成成熟的免疫突觸，T細胞腫瘤抗原免疫應答變得更加高效。ACAT1的小分子抑制劑avasimibe在小鼠模型中具有很好的抗腫瘤效果。avasimibe和免疫檢查點抗體藥物anti-PD-1聯合后的抗腫瘤效果更佳，提示這個藥物也許可以和現有的腫瘤免疫療法進行聯合治療。