中美學者合作為抗腫瘤藥物研發提供新線索

中新網杭州2月25日電(黃齡億)25日，記者從國科大杭州高等研究院獲悉，該研究院化學與材料科學學院聯合中科院上海有機化學研究所唐功利課題組與美國范德堡大學Brandt F. Eichman課題組合作完成的最新研究成果“Base excision repair system targeting DNA adducts of trioxacarcin/LL-D49194 antibiotics for self-resistance”，于近日在國際學術期刊Nucleic Acids Research發表。該項研究為臨床上DNA烷基化類抗生素耐藥性問題的解決以及抗腫瘤藥物的研發提供了新線索。

隨著抗生素的廣泛使用，隨之而產生的抗生素耐藥性問題已成為人類未來幾十年所需面臨的最大健康威脅之一。此次研究中對該類抗生素抗性機制的解析，可以揭示三欣卡辛(Trioxacarcins, TXN)和LL-D49194(LLD)抗性的起源。

堿基切除修復(BER)是細胞中通用的一類用于消除烷基化DNA的損傷修復途徑。DNA糖基化酶是BER途徑中的關鍵蛋白，負責識別和切除損傷堿基，是啟動BER途徑的第一步。近年來，關于DNA烷基化類天然產物的自抗性機制研究表明，在抗生素產生菌中存在著兩個家族的DNA糖基化酶(AlkD/YtkR2和AlkZ/YcaQ)能夠識別并修復DNA烷基化類化合物azinomycin B和yatakemycin形成的DNA損傷。

TXN和LLD是一類具有高度復雜結構的多環芳香聚酮天然產物，其結構中含有多個可嵌入DNA骨架中的糖基基團和一個高活性的多環螺環氧三元環結構，能夠嵌入DNA的大溝小溝并與DNA鏈上的鳥嘌呤發生烷基化，形成穩定的DNA損傷，從而實現抗瘧疾、抗細菌、抗腫瘤活性。

唐功利課題組長期致力于TXNs的生物合成及抗性機制的研究，先后闡明了它們的起始單元和后修飾步驟。近期，他們對基因簇中未知功能基因進行深入分析，發現其基因簇中編碼了四個DNA糖基化酶(TxnU2、TxnU4、LldU1和LldU5)負責TXN A和LLD的烷基化損傷修復，為TXN A和LLD的產生菌提供自抗性。