為什么諾貝爾化學獎又被人工智能學者拿了？

　　今天諾貝爾化學獎開獎，三位得獎者均是因為對蛋白質的杰出貢獻獲獎，其中華盛頓大學西雅圖分校的 David Baker是因為 “計算蛋白質設計”，另后兩位是英國倫敦 Google DeepMind 的 Demis Hassabis 和John M. Jumper在“蛋白質結構預測”的貢獻。

　　我在昨天聊諾貝爾獎物理學獎的文章最后一段做了一個預言：

　　從今年諾貝爾物理學獎的得獎情況，和人工智能近年來對幾乎全學科、所有領域的融入程度來看，也許，未來學好人工智能，很有可能會比拒絕人工智能的人，能更有效的工作、生活、形成新的重要發現，甚至爭奪各個方向的諾貝爾獎。

　　沒想到第二天這個預言就成真了。下面我來聊聊蛋白質結構預測，也就是Alpha系列中的AlphaFold子系列。

　　生命科學在2018年左右開始的發展，由于有人工智能的助力，備受矚目，主要是因為最近有個明星級的產品，AlphaFold阿爾法折疊系列。它能從蛋白質的一級結構，即氨基酸序列的組合，來預判1）蛋白質的二級結構，即蛋白質分子中某一段肽鏈的局部空間結構；2）三級結構，即在二級結構基礎上多段進一步折疊盤繞后形成的特定空間結構；3）四級結構，即蛋白質-蛋白質復合形成的結構，是更為復雜的生物大分子。AlphaFold系列對蛋白質結構與功能的預測，有望對人類在生命演化中的研究產生顛覆性影響。

　　圖：蛋白質的四級結構（圖來自網絡）

　　蛋白質是由20種不同的氨基酸按特定序列連接形成的多聚體，要發揮生物學的功能，蛋白質通常會折疊成某一個特定的形狀。早在1970年，其折疊的機理就被諾貝爾獎得主克里斯蒂安·安芬森以假說的形式提出，即在環境條件適宜時，蛋白質折疊后的穩定三維結構完全由組成它的氨基酸序列確定。這些折疊后的蛋白質就像我們平時開門用的鑰匙和鎖，有各自的功能表達。有的蛋白質能幫助維持新陳代謝，有的能提供能量，有的可以修復組織，有些能控制身體的體液平衡。

　　盡管有安芬森假說(Anfisen’s Dogma)，以往要預測蛋白質的結構，需要依賴生物方面的檢測。一級結構比較容易確定，簡單的生物實驗如質譜法即可。但涉及到二級以上結構如何折疊的，結構生物學家往往需要利用X射線、核磁共振、電游儀、冷凍電鏡來檢測。這些方法耗時耗力、人工成本也極高，比如電泳儀只能間接進行測量，實驗中還受較多因素干擾，因而會影響對蛋白質結構的分析與理解。而能高分辨率解析的冷凍電鏡則極為昂貴，一臺約1億人民幣左右，我國至2024年已擁有超過60臺。

　　2020年DeepMind公司推出的阿爾法折疊（AlphaFold），則避免了這些不足。一開始，它將組成蛋白質的一級結構（氨基酸序列）視為一個能反映序列特性的馬爾可夫鏈模型，同時補充相關的信息如氨基酸序列標號及各氨基酸之間位置和角度的特征等，通過深度學習模型來預測蛋白質更高結構的信息。在與已知蛋白質高階結構進行比較后，反復迭代多次地調整深度學習模型的參數，最后獲得最優的預測模型，輸出蛋白質的空間位置和每組氨基酸的角度信息，從而實現對蛋白質空間結構的預測。

　　從AlphaFold到2024年5月提出的AlphaFold3，時間并不長，但卻讓蛋白質的結構預測能力從二級結構預測提升到了四級結構預測。由于深度學習能海量、高效解析蛋白質的結構，它大幅度降低了蛋白質結構的難度、人力和財力成本，使得大多數蛋白質結構的預測變得簡單快捷，僅留少量仍需通過實驗來探索。

　　它的意義在于，生命科學家們今后可以將重心從蛋白質結構的預測，轉到蛋白質的功能預測上。這對于探索人類和其他生物的生命密碼尤其重要。

　　當然，AlphaFold系統還存在不少不足，并不能完全取代生命科學家。而且生命科學也遠不止蛋白質功能預測這么簡單，還有相當多的任務需要完成。其中不少內容無法進行海量標注，也無法將其納入到當下流行的大模型框架，尤其是復雜的生物關系網。

　　這也是為什么近年來，人工智能研究者開始強調，今后若干年可以發力的一個方向是AI for Science，縮寫為AI4S，而其中的重心便是生命科學。

　　 張軍平

　　 2024年10月9日