為何自身免疫性疾病在女性中更常見？

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為什么女性比男性更易患自身免疫性疾病？據《自然》報道，對于這種差異，一種新解釋出現了：通常在女性一半X染色體上發現的分子涂層可能會引起不必要的免疫反應。2月1日，相關成果發表于《細胞》。

這種由RNA和蛋白質組成的涂層是X染色體失活過程的核心。研究人員此前認為，性激素和X染色體上有缺陷的基因調控是自身免疫差異的驅動因素。現在，X染色體失活的核心蛋白質本身可以引發免疫警報的發現增加了問題的復雜性，并可能提供新的診斷和治療機會。

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包裹某些X染色體拷貝的蛋白質- RNA復合物導致自身免疫性疾病的女性患病率偏高。圖片來源：Lennart Nilsson, TT/Science Photo Library

“這確實提出了一個新的機制。”美國賓夕法尼亞州立醫學院遺傳學家Laura Carrel說。

在所有自身免疫性疾病病例中，女性約占80%，其中包括狼瘡和類風濕性關節炎等疾病。然而，如何解釋這種性別差異一直是個謎。在過去的六七十年里，這個問題一直困擾著科學家。

一個主要的被懷疑對象是X染色體，因為在包括人類在內的大多數哺乳動物中，雄性細胞通常只有一個副本，而雌性細胞通常攜帶兩個副本。

X染色體失活抑制了大多數XX細胞中一條X染色體的活性，使其X連鎖基因的“劑量”與雄性XY細胞的相等。這一過程是高度物理化的：被稱為XIST的長鏈RNA纏繞在染色體周圍，吸引數十種蛋白質形成復合物，有效封住染色體中的基因。

然而，并不是所有的基因都“沉默”了，那些逃脫X染色體失活的基因被認為是一些自身免疫性疾病的基礎。此外，研究人員在20232年報告說，XIST分子本身可以引發炎癥免疫反應。但這并不是全部。

大約10年前，論文作者之一、美國斯坦福大學醫學院分子遺傳學家Howard Chang注意到，許多與XIST相互作用的蛋白質是名為自身抗體的被誤導的免疫分子的目標。

它們能夠攻擊組織和器官，導致自身免疫性疾病特有的慢性炎癥和損傷。由于XIST通常只在XX細胞中表達，因此認為攻擊XIST相關蛋白的自身抗體對女性的影響可能比對男性更大，這似乎是合乎邏輯的。

為驗證這個想法，Chang和同事研究了通常不表達XIST的雄性老鼠。研究人員對小鼠進行了生物工程改造，使其產生了一種XIST，這種XIST不會使基因表達沉默，但確實形成了特有的RNA-蛋白質復合物。

研究團隊在小鼠中誘導了一種類似狼瘡的疾病，并發現表達XIST的動物比不表達XIST動物具有更高的自身抗體水平。它們的免疫細胞也處于更高的戒備狀態，這是易受自身免疫攻擊的跡象，并且它們的組織損傷也更廣泛。

值得注意的是，在狼瘡、硬皮病和皮肌炎患者的血液樣本中也有相同的自身抗體，美國密歇根大學醫學院皮膚科醫生Allison Billi說，這表明XIST及其相關蛋白是“人體免疫系統很難忽視的”。