為氯胺酮抗抑郁“路線”完成新“拼圖”

■本報記者 崔雪芹 通訊員 周煒

因為臨床上意外發現氯胺酮具有快速抗抑郁效果，讓科學家看到了研發高效抗抑郁藥物的希望。而氯胺酮的“前半生”是麻醉劑或毒品“K粉”，它帶給人類最大的挑戰在于能否準確把握氯胺酮抗抑郁的核心機制。

8月9日，《科學》刊發浙江大學醫學院腦科學與腦醫學學院教授胡海嵐團隊最新研究成果。他們發現，氯胺酮在進入抑郁大腦后，特異性地靶向大腦中的“反獎賞中心”——外側韁核腦區（LHb）。該腦區神經元上的NMDA受體是氯胺酮起效的初始靶點。研究團隊闡述了腦區特異性現象背后的神經學基礎，并界定了神經信號從外側韁核到海馬腦區的上下游關系。

由此，胡海嵐團隊為氯胺酮的抗抑郁“路線”完成了一塊重要的“拼圖”。這項成果與團隊之前的研究構建起以外側韁核NMDA受體為核心的氯胺酮抗抑郁理論體系，將為臨床上氯胺酮的用藥策略與新型藥物研發提供理論指導。

一種分子如何“錨定”一個腦區

已有研究表明，氯胺酮主要是通過結合神經元上的NMDA受體而起效的。也就是說，氯胺酮的主要分子靶點是NMDA受體。氯胺酮是同步作用于全腦，還是首先作用于個別腦區？這在學術界尚無定論。

論文第一作者、在浙江大學從事博士后研究的陳敏介紹，他們設計實驗，嘗試在抑郁小鼠的腹腔注射氯胺酮，觀察小鼠大腦在短時間內發生的變化。“在幾分鐘到一兩個小時的時間尺度內，外側韁核的神經元活性出現了顯著下降。但讓人驚訝的是，海馬和皮層等其他腦區的神經元活性幾乎沒有任何改變。”

無論是體外腦片觀察還是在體電生理記錄，都顯示外側韁核是最先響應的腦區。“這說明氯胺酮對NMDA受體的作用呈現腦區特異性，而不是同步作用于多個腦區。最先響應的腦區標志著它與氯胺酮有更直接的相互作用。”胡海嵐說。

作為一種有機小分子，氯胺酮怎么會作出“選擇”從而在特異腦區起效呢？研究團隊對比觀察了抑郁癥小鼠中的外側韁核和海馬兩個腦區。

“NMDA受體是一種離子通道，在神經元活躍時開放。”論文第二作者、在浙江大學從事博士后研究的馬爽爽介紹，“而氯胺酮的靶向位點在離子通道內部，在神經元活躍、NMDA受體打開時，氯胺酮才能趁機進入，因此它的阻斷具有活動性依賴的特點。”實驗顯示，抑郁大腦外側韁核神經元的活動性明顯高于海馬椎體神經元，這導致氯胺酮有更多機會結合阻斷外側韁核的NMDA受體。研究人員還嘗試調節兩個腦區神經元的活動性，成功逆轉了它們對于氯胺酮的敏感程度。

細察兩個腦區神經元的突觸，研究人員還發現一處不同——外側韁核神經元的突觸外NMDA受體儲備明顯小于海馬神經元。研究團隊認為，這意味著少量的氯胺酮就能“覆蓋”外側韁核的NMDA受體，從而表現出更高的“阻斷效率”。

由此，關于氯胺酮的腦區特異性機制，胡海嵐團隊指出其背后有多重神經學基礎：它是由氯胺酮活動性依賴的藥物特性、不同腦區神經元的活動性高低以及不同腦區突觸外NMDA受體的儲備等多種因素共同介導的。

誰在上游，誰在下游？

關于氯胺酮抗抑郁作用的核心機制，不僅需要有分子靶點的描述，更需要在神經環路層面揭示初始靶點，特別是上游和下游的關系。

已有的研究提示，除了外側韁核外，其他腦區也參與了氯胺酮的抗抑郁作用，但沒有現成的證據表明誰是主因。對此，研究人員設計了一組實驗，特異性局部敲除小鼠外側韁核神經元的NR1（NMDA受體的亞基），氯胺酮就不再具有快速抗抑郁的行為學效果。對這只小鼠同樣進行氯胺酮腹腔注射，其海馬區的五羥色胺和BDNF沒有出現明顯升高。

這一實驗表明，“外側韁核是氯胺酮作用的起始腦區，其在海馬引起的反應很可能是作為下游反應參與了氯胺酮的抗抑郁作用。”胡海嵐解釋說。如果把氯胺酮在腦內的作用路徑比作打保齡球，外側韁核神經元的NMDA受體就是其中的“1號球瓶”，氯胺酮在推倒“1號球瓶”后觸發了其他“球瓶”的系列反應。

期待更系統全面的解釋

“氯胺酮為人類認識和攻克抑郁癥提供了一把鑰匙。”自本世紀氯胺酮快速抗抑郁效果被發現以來，學術界涌現了大量氯胺酮抗抑郁機制的研究。胡海嵐研究團隊是其中特色鮮明的一個，開創了全新的研究視角，構建了以外側韁核NMDA受體為核心的氯胺酮抗抑郁理論體系。

2018年，胡海嵐研究團隊在《自然》發文闡述氯胺酮快速抗抑郁的腦機制，首次將抑郁癥與外側韁核的簇狀放電聯系起來，指出氯胺酮能通過結合外側韁核神經元上的NMDA受體抑制簇狀放電；2023年，研究團隊再次在《自然》發文，闡釋氯胺酮長效抗抑郁的腦機制，指出氯胺酮獨特的“嵌入式”作用機制促成了其藥效持續時間遠高于其半衰期。

此次發表在《科學》的論文則致力于回答腦區特異性機制和藥物作用的上下游關系。這為完整理解氯胺酮抗抑郁機制添加了一塊重要“拼圖”，為氯胺酮的臨床用藥和新型抗抑郁藥物的研發改造提供了理論指導。

在理解氯胺酮的抗抑郁機制方面，學術界目前主要有兩種主流學說：一種是“去抑制”假說，認為抗抑郁是由于大腦中的“烏云”被驅散了，氯胺酮通過抑制腦內過度激活的“剎車”從而緩解抑郁情緒；而另一種是“神經可塑”假說，認為抗抑郁是由于增加了讓大腦快樂的物質或連接，氯胺酮能促發大腦產生更多利于神經生長和建立突觸的物質。

胡海嵐這項最新研究，一方面為外側韁核在“去抑制”過程中的核心作用提供了直接的實驗證據；另一方面也不否認神經可塑性的影響，并進一步界定了外側韁核腦區和其他腦區的神經可塑性變化在抗抑郁路徑上的先后聯系。

“這一工作將以上兩種假說自然地聯系在一起，也為以往在氯胺酮研究中發現的多種機制提供了更為統一的解釋。”胡海嵐說。

2018年以來，胡海嵐團隊的研究引發了臨床上的關注與跟進。上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院和中國人民解放軍總醫院（301醫院）利用DBS抑制韁核放電，嘗試對13例難治型抑郁患者進行治療，其中11例取得了顯著的療效。

“臨床上的反饋進一步支持了我們以外側韁核為核心的抑郁癥新理論，也更加激勵我們繼續深入探索核心機制，為人類最終攻克抑郁癥而努力。”馬爽爽說。

相關論文信息：

https://doi.org/10.1126/science.ado7010

《中國科學報》 (2024-08-09 第1版 要聞)