乙肝治愈性藥物，發現之路還有多長？

　　中國擁有世界20%的人口，卻同時也有全球一半的肝癌患者！肝癌，已成為具有我國特色的癌種之一，這其中最主要的原因，即為乙肝病毒（HBV）感染！與此同時，因HBV感染而導致的肝硬化，同樣也是因HBV感染而死亡的主要疾病！基于此，HBV治療藥物亟待開發！但現實中涼涼的卻是，國外那些大型跨國制藥公司并不以此為研發熱點...我們自己的問題，也許終將由我們自己解決！

　　HBV流行病學基礎

　　2010年，全球HBV感染致78.6萬人死亡，其中34.1萬人死于肝癌（發達國家約1/4的肝癌源于HBV；發展中國家比例為60%；我國比例近于90%！）、31.2萬人死于肝硬化。2015年全球HBV感染人數近于2.57億，約89萬人口因HBV感染而死亡；我國受其影響非常嚴重，國內乙肝病毒感染者約9000萬。

　　HBV病毒基礎

　　HBV的病毒結構基礎奠定了難以治愈的基調，即~“小”且難以被徹底清除！

　　HBV是一種DNA病毒，病毒顆粒(也稱Dane顆粒)直徑約42nm，包括外殼和核心兩部分；外殼由脂質雙層和蛋白質組成的囊膜。脂質雙層內含有S、前S1和前S2抗原，它們又共同構成了外殼上的大、中、小3種蛋白形式，統稱為HBV表面抗原(HbsAg)。

　　HBV核心顆粒直徑約為28nm，核心顆粒的表面是病毒的衣殼，由HBV的核心抗原(HBcAg)組成。HBV的基因組(HBV-DNA)位于核心顆粒中心部位，由雙鏈不完全環形結構的DNA組成，約含3.2k個核苷酸。HBV-DNA兩個鏈的長度不同，其中較長的為負鏈，長度恒定，5'端與DNA聚合酶相連；較短的鏈為正鏈，長度可變，5'端含有寡核糖核苷酸。

　　HBV復制機制基礎

　　目前，公認的HBV復制機制如下：病毒首先利用其表面有關蛋白與肝細胞受體結合并進入細胞，脫去衣殼，病毒DNA進入肝細胞核；此過程中，前S1蛋白被認為是關鍵蛋白。

　　進入細胞核的正鏈DNA在DNA聚合酶的作用下，以負鏈為模版，延長修補成完整狀態并形成共價閉環雙股DNA(cccDNA，高度穩定/可長期存在于肝細胞內)。

　　在細胞RNA聚合酶的催化下，cccDNA以負鏈DNA為模板轉錄成3個短的信使RNA和1個長的前基因組RNA。除編碼合成核心抗原、e抗原、DNA聚合酶和3種表面抗原外，前基因組RNA還具有一個重要功能，即作為病毒逆轉錄復制的模板。前基因組RNA和DNA聚合酶被核心抗原多肽二聚體包裹形成未成熟的核殼體，在DNA聚合酶的作用下，以前基因組RNA為模版，逆轉錄為負鏈DNA，然后再以負鏈DNA為模板合成正鏈DNA。最后含有雙鏈DNA的核心顆粒在細胞漿中裹上外衣殼，成為成熟的病毒體，從肝細胞漿釋放至肝細胞外。

　　HBV藥物治療策略

　　目前國際乙肝病毒專業管理部門推薦的第三代乙肝一線治療藥物為PEG-IFN-α2a、恩替卡韋和替諾福韋酯。

　　干擾素抗病毒具有廣譜性，但它對細胞抗病毒作用是間接的，而且是非特異性的。干擾素通過抗病毒蛋白質來抑制病毒蛋白質的合成而發揮抑制病毒增殖的作用，而對病毒本身沒有直接抑制或殺滅作用。干擾素治療效果持久并且有較高的病毒表面抗原清除率，但其應答率低且副作用大，例如有流行性感冒癥狀出現、易疲勞、嗜中性白血球減少癥、血小板減少癥和精神不振。

　　核苷類似物，在病毒復制的過程中競爭性地結合在DNA上，且由于缺少一個羥基，核苷類似物不可能與下一個核苷酸形成共價鍵，從而使鏈合成終止。缺點是療程漫長，需要終身治療，因為核苷類似物是在胞質環境中抑制乙肝病毒復制，對核內cccDNA沒有影響。另一方面乙肝病毒聚合酶在病毒復制時有錯誤傾向，長期服用此類藥物易積累耐藥抗性，副作用也相應增加，并且一旦停止給藥，病毒容易反彈。

　　HBV已上市藥物

　　進一步通過查詢數據：當前針對HBV開發的藥物，已上市的生物藥數量明顯多于化學藥物，但主要是圍繞干擾素和疫苗在做擴展，化學藥雖然上市數量不多，但卻占據該領域極高的用藥比例，主要上市化藥見下表。

　　HBV代表藥物介紹

　　干擾素

　　干擾素是由人體細胞產生的具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調節作用的糖蛋白，分三型——IFN-α、IFN-β、IFN-γ，其中起抗病毒作用的為IFN-α。

　　干擾素的抗病毒作用主要是通過干擾素與細胞膜上的干擾素受體結合，誘生多種抗病毒蛋白，從而阻礙病毒核酸及蛋白的合成來抑制病毒復制，同時干擾素還可以增強自然殺傷細胞、巨噬細胞和淋巴細胞的活力，增強抗病毒能力。相對而言，

　　干擾素對HBeAg陽性的慢性乙肝患者的療效更明顯。

　　缺點：當藥物處于谷濃度時會出現病毒水平的反跳現象；而當藥物達峰濃度時常常會出現發熱、肌痛、寒戰、頭暈和頭痛等不良反應。

　　恩替卡韋

　　適用于病毒復制活躍、ALT持續升高或有肝臟組織學顯示活動性病變的成人慢性乙型肝炎患者，能抑制拉米夫定耐藥株的復制。引起恩替卡韋耐藥需要3個以上基因位點同時發生變異，因而具有高耐藥基因屏障的特性，核苷類藥物初治患者耐藥性極低。

　　但是恩替卡韋在治療過程中較少出現乙肝病毒e抗原和e抗體的血清學轉換致使療程漫長，停藥時間難以確定。另外該藥在進行動物試驗研究過程中發現有一定的隱患，也使得部分醫生和患者使用起來有后顧之憂。替諾福韋艾拉酚胺

　　替諾福韋艾拉酚胺進入肝細胞后，水解關鍵酶是CES1，而肝臟中高表達CES1，所以TAF對抗HBV的治療具有一定的靶向作用。為口服前藥，具有胃腸道吸收快、不易被首過消除和細胞內快速裂解成藥理活性代謝物、具有靶向作用等特點。TAF引起的不良反應主要包括上呼吸道感染、頭痛、惡心、腹瀉、脹氣、便秘、失眠和咳嗽，且均為輕度或中度。

　　HBV國內藥物開發情況

　　再進一步查詢，國內針對HBV適應癥的新藥開發，已上市藥物3個，分別為百賽諾、聚乙二醇干擾素、樂復能；而更加值得關注的為，進入III期臨床的品種5個（如豪森的HS-10234）、II期品種9個（如東陽光的莫非賽定、）、I期品種22個，化藥比例在50%以上。

　　HS-10234（III期）

　　HS-10234，由江蘇豪森研發的非核苷類逆轉錄酶抑制劑，擬用于治療HIV和HBV感染；2018年12月，評價HS-10234片治療慢性乙型肝炎的安全性和有效性研究的III期臨床研究在中國開始。

　　甲磺酸莫非賽定（II期）

　　甲磺酸莫非賽定，是以干擾HBV核心顆粒組裝為作用機制的二氫嘧啶類抗病毒新藥，是東陽光在德國拜耳BAY4109的基礎上進行改進，消除毒副作用提高耐受性而研發的，目前處于臨床II期，用于治療HBV感染。

　　小結

　　在查詢HBV研究進展時發現，研究的熱情度還是有的，但大型制藥公司涉獵相對極少！國內對于HBV治療藥物的開發，雖然一些不錯的企業在做，但遠不如對于肝癌領域藥物開發的熱情度！故，HBV治愈藥物的發現，還會有很長的路要走。

　　參考：

　　1. WHO.Weekl yepid emiological record. 7 JULY 2017,92th YEAR/No27,2017,92,369–392.

　　2. Drugs in the Pipeline for HBV. 2019. doi.org/10.1016/j.cld.2019.04.006.

　　3. Chapter1-Viral Hepatitis: Historical Perspective, Etiology, Epidemiology, and Pathophysiology. 2018. doi.org/10.1016/B978-0-12-813330-9.00001-6.

　　4. The Effects of Hepatic Steatosis on the Natural History of HBV Infection.doi.org/10.1016/j.cld.2019.05.001

　　5. 抗乙肝病毒藥物研究新進展.病毒學報. 2016.9

　　6. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/

　　7. Pharmacodia數據庫 政府不投入