3月28日，自然出版集團旗下《Nature Communications》雜志在線發表了中國科學技術大學免疫學研究所田志剛教授課題組與山東大學藥學院張彩教授課題組聯合攻關的研究論文“Oncofetal gene SALL4 reactivation by hepatitis B virus counteracts miR-200c in PD-L1-induced T cell exhaustion”，該研究成果揭示了乙肝病毒感染導致機體T淋巴細胞免疫耗竭的新機制。
慢性病毒感染和腫瘤微環境可以誘使機體抗病毒或抗腫瘤特異性T細胞衰竭，使其增殖能力和效應功能嚴重受損，致使機體免疫應答無法抵抗病毒感染或腫瘤發生。T細胞共抑制受/配體被認為是慢性病毒感染和腫瘤中T細胞耗竭的關鍵調節因素，據此原理誕生了卡控點免疫療法（Checkpoint Immunotherapy），成為2013年度世界十大科技進展榜首和美國2016年啟動的“癌癥登月計劃（Cancer MoonShot）”的核心手段。然而，慢性病毒感染、腫瘤發生和介導T細胞耗竭的共抑制受/配體三者之間相互影響的分子機制尚不清楚。
課題組通過HBV+肝癌患者隊列進行肝癌組織的分子病理學研究，發現肝癌細胞的鋅指轉錄因子SALL4（一種肝臟胚胎蛋白）和T細胞共抑制配體PD-L1的表達水平均與miR-200c水平呈明顯的負相關。通過大樣本肝癌病人生存期回顧分析，發現低表達SALL4或PD-L1及高表達miR-200c的患者具有更長的生存期。以HBV+肝癌細胞為模型探討其分子機制，發現miR-200c可直接靶向PD-L1的3'-UTR以控制其表達，過表達miR-200c能直接抑制HBV誘導的肝細胞PD-L1表達，證實miR-200c是PD-L1表達的阻遏因子。進一步研究發現，HBV感染可以再激活正常成年肝臟不表達的癌胚蛋白SALL4，而SALL4可特異性負向調控miR-200c的轉錄，使miR-200c失去對PD-L1表達的阻遏作用，導致PD-L1高表達。應用HBV攜帶小鼠模型進一步確證，HBV可以導致小鼠肝細胞PD-L1高表達，并伴隨抗HBV特異性CD8+ T細胞的耗竭；抑制SALL4表達或增強miR-200c表達或用抗體阻斷PD-L1，均能明顯削弱PD-L1介導的T細胞耗竭。課題組首次揭示了在HBV感染和肝癌發展期間存在調節PD-L1表達的HBV-pSTAT3-SALL4-miR-200c-PDL1分子軸，基于該分子軸的干預策略對于逆轉病毒或腫瘤誘導的免疫細胞功能衰竭具有重要意義，為Checkpoint免疫治療提供了新思路。同時，課題組還揭示miR-200c和SALL4可能對HBV+肝癌患者的預后具有預測價值，具有重要的分子病理學意義。
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圖. HBV感染通過HBV-pSTAT3-SALL4-miR-200c-PD-L1誘導T細胞耗竭
該研究工作得到了國家自然科學基金資助。論文共同第一作者是中國科大孫成副教授、山東大學蘭培祥博士和韓秋菊副教授。華中科技大學張智紅教授和安徽省立醫院黃強主任等參與研究工作。