乳腺癌發病的“土壤學說”

牛鋼（右一）與團隊人員討論。（受訪者供圖）

“人表皮生長因子受體2（HER2）陽性乳腺癌更多是由于環境毒素或不良生活方式所致，患者需要更多地關注生活方式，選擇并堅持健康的生活方式以防范腫瘤的侵襲；而HER2陰性乳腺癌往往是由胚系基因組決定，根據我們的臨床試驗統計，若胚系病因評分大于1，則表明該受試者攜帶罹患 HER2陰性乳腺癌的病因非常高，建議結合受試者臨床特征，例如影像學BI-RADS3級以上乳腺腫物，及早考慮進行手術干預。”

前不久，《柳葉刀》旗下的綜合性子刊EBioMedicine刊發了一項由中國科學院計算技術研究所的計算醫學團隊聯合廣東省人民醫院、圖靈—達爾文實驗室等研究機構共同完成的關于乳腺癌病因規律探索以及評分系統的研究成果。

該研究團隊基于計算醫學的新技術體系，在全球首次提出的胚系基因組病因學框架下，以女性乳腺癌為具體研究對象，開展全球首個胚系基因組病因學臨床試驗；通過開發一種名為“胚系基因組霰彈槍的損傷評估”系統（DAGM），大幅提高我國乳腺癌病因研究水平，并進一步將APSP評分方法應用于指導乳腺癌早期預防與早期診斷工作。

對于此次研究成果，國家腫瘤質控中心乳腺癌專委會副主委、中國醫學科學院腫瘤醫院內科副主任馬飛在接受《中國科學報》采訪時表示，乳腺癌胚系基因組病因學的研究，系統闡述了我國乳腺癌獨特的遺傳特征，以及不同臨床亞型間獨特的發病機制，有助于掌握中國乳腺癌發病規律，探尋符合中國特征的乳腺癌預防和篩查策略，甚至為中國乳腺癌個體化干預策略的制定提供理論基礎和臨床方向。

缺乏確切的病因學預防措施

世界衛生組織國際癌癥研究機構發布數據顯示，2020年全球女性乳腺癌新增病例數達226萬，超過新增221萬的肺癌，成為全球第一大癌癥。

《中國晚期乳腺癌規范診療指南（2020版）》中指出，在中國每年新發乳腺癌病例中，約3%～10%的患者在確診時即有遠處轉移。早期患者中約有30%可發展為晚期乳腺癌。而乳腺癌患者的晚期5年生存率僅為20%，總體中位生存時間為2～3年。

“中國晚期乳腺癌整體疾病形勢嚴峻，存在大量未被滿足的治療需求，防控診療策略升級刻不容緩。”中國工程院院士徐兵河表示，實現乳腺癌的預防與早期診斷是最經濟有效的腫瘤防治策略。

目前，科學家逐漸認識到某些乳腺癌的發生、發展是由多個異常基因共同作用的結果，其中最典型的是包含乳腺癌易感基因1（BRCA1）和乳腺癌易感基因2（BRCA2）等與家族遺傳性乳腺癌密切相關的抑癌基因上的致病性突變現象。

“40%左右的家族遺傳性乳腺癌患者攜帶有BRCA1和BRCA2基因突變。”論文第一作者、廣東省人民醫院乳腺外科副主任醫師楊梅告訴記者，顯性遺傳變異導致的家族遺傳性乳腺癌占所有乳腺癌的5%~10%，而非孟德爾遺傳因素導致的乳腺癌則占90%以上。

另一方面，在病理研究中，HER2也被證實為乳腺癌細胞中重要的驅動基因變異事件和不良預后指標。

《乳腺癌靶向藥物靜脈輸注規范專家共識》指出，乳腺癌中約20%~30% HER2陽性，該類型乳腺癌惡性程度高、侵襲性強、預后差。

“乳腺癌的病因極其復雜，無論是攜帶BRCA1、BRCA2的致病性突變，還是反映病理型的HER2陽/陰性，這僅僅是在眾多乳腺癌患者中可摸索到的‘有限規律’，而大部分乳腺腫瘤中一定存在著更基本的生物學規律。”該論文共同通訊作者、圖靈—達爾文實驗室主任牛鋼表示，目前，全球范圍仍嚴重缺乏確切的乳腺癌病因學預防措施。

新評分體系關注遺傳風險

為此，研究團隊開展了全球首個胚系基因組病因學臨床試驗“乳腺癌的胚系基因組病因學與早期預防的研究”（注冊號ChiCTR2100043705）。

“有性質不明的乳腺結節、有家族性乳腺癌遺傳史、有其他家族性癌癥史、有與癌癥發病相關的慢性疾病史或大于四十歲的女性其實都需要了解自己胚系基因組攜帶了多少病因。基于其胚系基因組全外顯子組測序（WES）數據，采用DAGM模型，評估胚系基因組序列編碼的各種信號通路的本底活性概況（APSP），并在APSP基礎上計算其胚系基因組編碼的乳腺癌病因和風險，為當前受試者提供乳腺癌病因評估。”牛鋼說。

據了解，該臨床試驗已經開展，設定入組目標為500例乳腺癌及非腫瘤患者。同時，楊梅也在廣東省人民醫院啟動了胚系基因組病因學指導下的遺傳門診。

“如果將胚系基因組比作土壤的話，那么變異細胞就是種子。種子發芽除了要自己努力相關，滋養它生長的土壤可能‘貢獻’更大。”牛鋼說。

建立更完善的基線數據

談到為何進行T細胞耗竭檢測，牛鋼表示，T細胞衰竭是癌癥病人免疫功能障礙主要因素之一。當體內存在威脅時，T細胞就會工作。因此，當高病因女性外周血的T細胞表現出較高的耗竭程度時，就需要警惕其體內可能已經存在腫瘤細胞。

“如果此時能及時消除隱患，患者就有很大可能擺脫重大疾病。”牛鋼同時指出，T細胞耗竭程度的影響因素相對復雜，最主要的是年齡的因素，所以研究人員解讀患者報告時，需要比較該患者所處年齡段的基線數據，排除年齡因素的影響。

目前，全球多家生物技術公司布局乳腺癌風險評估領域，其中美國的Myriad Genetics公司為較早的先行者。他們研發了可對未攜帶BRCA1/2致病性變異的人群進行風險評估的多基因風險評估（PRS）產品，預測女性終生患乳腺癌的風險。

“他們絕大多數源于歐洲女性全基因組檢測數據，無法更好地評估亞洲女性，尤其是中國女性。”圖靈—達爾文實驗室副主任、中科哲源COO趙宇表示，APSP 評分只要基于數百例樣本就可獲得很好的預測效能（AUC平均在0.81左右），而建立PRS評分方法則需要基于上萬甚至數十萬的樣本量規模才能得到有一定預測能力的模型（AUC在0.63~0.69之間）。

“惡性腫瘤的遺傳風險評估對其精準防治具有重大意義，但是由于腫瘤病因復雜，目前僅有少數具有明確致癌風險的遺傳變異已知。該項研究通過整合海量基因組大數據構建遺傳變異風險模型，實現對病人罕見遺傳變異致癌風險的綜合評估，發現HER2陰性乳腺癌病人的HER2基線高，風險評分高的病人呈現免疫抑制特征，充分展示了遺傳變異（非體突變）對腫瘤風險評估的意義，也體現了組學大數據與數學模型結合的價值。”清華大學信息處理研究所副教授古槿如此評價道。

趙宇表示，目前研究團隊正在全國范圍組建多中心研究協作網絡，進一步在多樣化的大樣本人群中驗證胚系病因學的作用，并在真實世界評價總體準確率。通過迭代優化預測模型，最終提高乳腺癌的早期預防和早期診斷的精準度，以自主創新技術，更好地助力健康中國戰略實施，繼續提升面向人民生命健康的科學技術供給，為全球提供服務。

“胚系基因組終生不變，是每個人身體運行的基本策略。我們已初步建立了肝癌、胃癌、鼻咽癌等癌癥的胚系病因學模型，力爭將DAGM方法推廣到更多的癌癥中。”牛鋼期待，這一基于計算醫學的“土壤學”研究，能夠在更多的癌種上展示出對于遺傳性發病機制的認知，進而在臨床治療以及藥物研發方面發揮革命性的作用。

相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2021.103446