于曉方課題組Nature子刊揭示蛋白活化機制

　　來自天津大學、天津大學第一附屬醫院、中科院高能物理研究所等機構的研究人員，在新研究中報告了分辨率為1.8埃，同源四聚體SAMHD1與變構激活體及底物dGTP/dATP的復合物晶體結構，由此揭示了dGTP依賴性四聚體SAMHD1脫氧核苷三磷酸酶(dNTPase) 活化的結構機制。這一成果發表在11月12日的《自然通訊》(Nature communication)雜志上。

　　天津大學生命科學學院的于曉方(Xiao-Fang Yu)教授和中科院高能物理研究所的龔勇(Yong Gong)博士是這篇論文的共同通訊作者。于曉方長期從事人艾滋病病毒和猿猴艾滋病病毒致病分子機制，宿主對艾滋病病毒免疫應答，抗艾滋病新的藥物靶點的開發以及艾滋病病毒疫苗的研究。1993年即成為中國大陸在美國約翰霍普金斯大學的第一位通過全世界招聘獲得助理教授職位的華人科學家，2004年始即為美國約翰霍普金斯大學公共衛生學院終身教授。2010年國家“千人計劃”引進回國。至今在SCI雜志上發表論文100多篇，其中發表在Nature、 Science、Cell等國際頂級志的文章超過20篇。

　　人源SAMHD1蛋白(即包含SAM和HD結構域的I型蛋白)由我國著名免疫學家曹雪濤院士在2000年首次在人樹突細胞中發現，并于2009年被認定是人體自身免疫疾病Aicardi-Goutières綜合癥(AGS)相關蛋白。

　　2011年，《Nature》雜志同期發表兩篇文章，證明SAMHD1蛋白是一種全新的病毒抑制因子。SAMHD1能夠強有力地對抗例如HIV和SIV等反轉錄病毒。其具有的dNTPase活性與這一逆轉錄病毒限制功能有關。SAMHD1可通過耗盡dNTP水平抑制不分裂骨髓細胞和靜息CD4+細胞中的反轉錄病毒。這標志著病毒學特別是HIV領域又一輪研究熱潮的開始。

　　今年9月，于曉方課題組在《Cell Report》雜志上發表論文，證實SAMHD1蛋白也是LINE-1元件和LINE-1介導的Alu/SVA反轉錄轉座的一個有力調控因子。由此站在全新角度提出假設：SAMHD1蛋白很可能也是人類自身逆轉錄轉座子的抑制因子，且這種抑制與SAMHD1蛋白抑制HIV/SIV逆轉錄病毒的感染采用的是極為不同的機制。該團隊還發現含有AGS相關突變的SAMHD1蛋白其抑制逆轉錄轉座子的能力表現出不同程度的下降，暗示逆轉錄轉座子的活性和免疫疾病 AGS之間的確存在聯系。這些現象表明抑制逆轉錄轉座子這一能力非常可能是哺乳動物SAMHD1蛋白參與宿主免疫調控的重要機制之一。

　　在最新的研究論文中，研究人員報告了分辨率為1.8埃，同源四聚體SAMHD1與變構激活體及底物dGTP/dATP的復合物晶體結構。這一結構表明3個亞基和2個dGTP/dATP分子在每個變構位點協同作用，是dGTP依賴性的四聚體SAMHD1形成的必要條件。變構dGTP結合誘導了 SAMHD1活性位點構象改變，使得其能夠與底物更穩定地相互作用，由此解釋了dGTP誘導SAMHD1 dNTPase活性的機制。研究人員還證實變構位點dGTP結合殘基突變可影響四聚體形成，dNTPase活性和它的HIV-1限制能力。此外，dGTP 觸發的四聚體形成對于SAMHD1介導LINE-1調控也極其重要。

　　這些結構和功能信息將在未來推動研究人員了解SAMHD1的dNTPase活性、LINE-1調控和HIV-1限制功能。