“交叉”實驗室：基因測序技術有了更多可能

探尋成功的路上，更迭自己已有認知和判斷是常有的事。失敗是鮮活珍貴的積淀，總有一天，這些積淀會澆灌出鮮艷的花。

②做好表面修飾的基因測序芯片。

③潘誠達在生化實驗室中準備測驗試劑。 均本報記者 邢千里攝

坐落于環上大科技園的近觀科技。         

從平面視角觀察潘誠達的工作路線，是條“對角線”：在公司二樓最東端的化學實驗室做好芯片的表面修飾，再“扎”進隔壁生化實驗室準備好基因測序的酶、模板、引物與各類單分子檢測試劑。然后坐電梯下樓，一路小跑至一樓最西邊的光學實驗室，將準備好的芯片與試劑體系結合進行檢測驗證。

就是這樣一條“對角線”，作為光學工程師的潘誠達走出了“花”：在驗光“主業”基礎上增加生物化學實驗的“副業”。實驗室“串場”，不僅激發出加倍想象力，更讓他所在的科研團隊找到了精準發力的方向。

基于此，團隊正攻堅基因測序技術：作為一種新型基因檢測技術，通過血液或唾液中提取測定基因全序列，從而研究或預測疾病的成因。

就是近幾周，他們找到了答案。通過為DNA聚合酶做“修飾”，使其產生更穩定的測序序列組，這項生物醫藥與芯片技術相融合的突破，將有助于形成單分子、長讀長基因測序芯片，相關整機設備有望于今年底推出，從而填補國內在單分子實時熒光測序領域的空白。

潘誠達的“串場”，也是上海近觀科技有限責任公司的縮影。這家由上海微技術工業研究院孵化，將硅光和生物技術相結合的跨界高科技企業，坐落于環上大科技園內，4層獨棟小樓里，一半以上是實驗室——光學檢測、生物化學實驗、算法開發、機械組裝——看似完全“不搭界”的領域經有機融合，讓創新火花加速轉換為新技術、新產品。

“交叉”實驗室里，“不可能”成為“可能”。

承上啟下的“串場”

潘誠達個頭不高，步子卻邁得很大，奔波在各實驗室，分秒必爭。

光學實驗室，窗簾被拉得死死的，一絲光都不放進來。三張長條實驗臺摩肩接踵，實驗臺是一座小型“城堡”，被純黑色幕布罩著，里面盡是各類光學儀器。“暗室環境進行光學測試，避免環境光對光學信號的影響，降噪。”

相較之下，潘誠達“跨界”的生化實驗室頗為敞亮。實驗風格也大相徑庭。起初，生化組與光學組各司其職，前者完成試管內測序試驗優化后，交由后者驗證性能，如若中途出現瑕疵，得“退回重來”。單是完成這一套組合實驗，就得用上兩位實驗人員。

“要不我來試試？”有一點生物化學基礎的潘誠達自告奮勇。

兩個實驗組經商定給了他機會。當生化組同事進行實驗時，他在一旁“偷師”。沒過多久就熟練起來，并實現了“脫產自研”。

當他真正攬下“跨界實驗”時，難免會手忙腳亂。這兩天，他正與生化組研究者攻克基因測序的核心技術“探針”，進行光學檢測時，發現熒光強度數據“不理想”。一步步倒推實驗過程，他找到了問題根源——測試熒光時，由于將抗猝滅試劑靜置了過長時間，導致試管里出現沉淀物質，影響了之后的檢測數據。“重新配置得花時間，咨詢生化組同事后，我找到了改良辦法。”很快，重測中數據達標。

這組“串場”實驗共有十步，原本只需完成最后一步光學檢驗的潘誠達，硬是啃下了前面的九步——4項化學實驗操作與5項生物實驗操作。“做著做著，實驗就成了‘肌肉記憶’。”

原本，完成一項串場實驗得花上七八個小時，如今縮短至4小時。等潘誠達完成光學檢測后，會將數據及實驗成果傳遞給后續的算法組，算法組通過入網連接，便可開始組裝產品。“每個細節決定實驗的數據，更決定后道產品組裝的‘成敗’，馬虎不得。”

失敗本身有意義

科研領域失敗是常態，但失敗本身有意義。

潘誠達說自己最早的博士研究方向是“微納尺度下的光學操控”，其中有四成內容需要在化學實驗室里完成納米顆粒的晶體合成。“可惜做了三年都沒成功”。

他心里卻狠狠“憋了一口氣”：“早晚要做出點成績來。”所以他成為唯一一位在生化組與光學組來回“串場”的工程師。

肯下功夫的青年科研者，也常會遇上“無法解釋”的困頓。比如，做實驗時，明明實驗步驟都是對的，但得出的數據卻不理想。“我進行了不同熒光探針結構的調試，在不斷改變探針結構過程中，所呈現的數字依舊無法解釋。”

他將這次失敗“攤開”在生化組與光學組的聯合組會上，大家一起支招。其師傅、產品項目總監胡春瑞接過話頭：“可以從改變分子組裝形態來試試。”

現階段，國內已有類似的基因編輯、免疫細胞治療等產品出現，但尚且處于研究階段。放眼全球，去年才出現首例用于地中海貧血癥治療的基因編輯技術。想要填補國內空白，近觀科技所研發的基因測序技術堪稱“陣容豪華”：細致劃分包含分子生物學、生物化學、光學、單分子光學，以及硬件、軟件、算法等等，環環緊扣。多學科有機結合，成了這項技術能否順利推出的關鍵。也因此，誕生了胡春瑞、潘誠達這樣的“串場”師徒，承上啟下，接續攻關。

這兩天，他們接到算法部門的“前置訂單”：針對當前研制基因測序探針，利用算法搭建的模型，沒法識別出光學信號，能否在生化實驗與光學實驗部分進一步優化數據？據此，潘誠達一步步倒推實驗，“見縫插針”搜尋可修改的步驟。嘗試多次后，他發現自己的“老本行”提高單分子熒光強度方面還有可提升的空間。于是，他在溶液中通過添加更多試劑，調整單分子熒光信號的信噪比。等到堿基序列轉換成光學信號輸出后，算法組便收獲了想要的“更優質”數據。

當然，“串場”研究的前提，是實驗人員之間的互相理解。“最早公司開大會，每個項目組各抒己見，互相‘聽不懂’，也導致了實驗流程上的卡頓頻發。”為了讓每個項目組互相理解，胡春瑞牽頭成立跨部門組會。比如，每周二定期召開“生化組與光學組聯合組會”，由企業生化試劑負責人吳凡領銜四位生化工程師與一名光學組工程師，互相交流一周進展，彼此都跨前一步，無縫銜接。

如同齒輪精準卡位，如今的基因測序技術研究，進展“絲滑”。

“混搭”的刻意為之

近觀的實驗室“串場”，來自于人才培育使用的“跨界”。

潘誠達是物理學與光學專業背景，還自學了化學；胡春瑞本科讀的是生物工程專業，博士階段先研究了神經生物學，后半程轉行研究非線性光學與單分子拉曼光譜成像；做生物學實驗的艾鞏麗，大學期間學的是農學院園林專業……

而這正是企業創始人陳昌的“刻意為之”。他回溯了自己的成長歷程：本科學習化學工程，碩士轉行到納米材料，博士與博后先后鉆研半導體芯片、細胞通信，再后來從事半導體與生物技術融合的產學研和創新創業，不斷打拼成了復合型頂尖人才。“我們要的就是跨學科融合性人才，而不是做單一的流水線產品。這些人才有各行各業成功或失敗的經驗，能夠互相激蕩相互配合，激活創新力。”

基于此，從2022年起步的近觀科技，已經有了“拿得出手”的成品——無創血糖檢測技術，正得力于“交叉實驗室”。也就是通過拉曼光學隔著皮膚檢測血液內的葡萄糖分子，使得糖尿病患者無需“扎針”，即可檢測血糖，且擁有極高準確度。最近，企業與瑞金醫院建立了合作，讓旗下無創血糖儀能進行臨床試驗。雙方根據此產品的臨床數據，還準備攜手刊發論文。“在我們企業實驗室發論文，已有過先例。”

在無創血糖檢測技術籌備拿證的過程中，另一產品線基因測序技術也有了可期待的未來。在“串場”師徒等人的研究中，基因測序技術已解決了“最難的題”，即降低DNA聚合酶的鏈式反應速度。

這項操作，以一條DNA鏈做“模板”，通過DNA聚合酶的功能，實現與44種堿基配對。由于聚合酶發生化學反應的速度過快，DNA序列的信號難以實現時間上的分辨，對測序信號的解讀造成巨大困擾，必須通過降低金屬因子等人工改造使其“慢下來”。接著，通過單分子熒光檢測識別具體信號，并用磷酸端熒光標記核苷酸。然后，一個個“打著標簽”的核苷酸，所輸出的光信號隨即轉化為電信號，經由算法轉化，將成為測序的圖像數據。

而這，也是國內目前唯一沒有被掌握的一項基因測序領域的重要的技術路線。如同近觀科技大堂里展示的公司愿景：讓一切不可能變成可能。

基因測序技術，有了更多可能。