1 病例簡介
孕婦，25 歲，G3P1，因“停經 22 + 周，超聲及核磁共振檢測 提示胎兒雙側腎上腺混合性包塊，胎盤水泡樣改變”于 2020 年 1 月 16 日于湖北省婦幼保健院優生遺傳中心就診。孕婦 停經 33 天檢測 HCG 為 2644mIU/ml( 參考值 217 ～ 7138mIU/ ml) ，孕酮 15． 63ng /ml，停經 45 天復查 HCG 為 41609mIU/ml ( 參考值 3697 ～ 163563mIU/ml) ，孕酮 21． 25ng /ml，超聲檢查 提示宮內妊娠( 胚胎存活) 。妊娠 15 + 周時超聲檢查提示胎 盤增大，范圍約 12． 9cm×12． 3cm×4． 4cm，胎盤實質內大量水 泡樣低回聲，以胎兒面為主，水泡樣病灶旁的實質中有血流 信號。妊娠 20 + 周時復查超聲檢查提示胎兒腹圍 20． 2cm，位 于正常值+2SD 以上。胎兒雙側腎上腺區混合性包塊，腹腔 偏左側肝臟、胃泡下方可見 3． 7cm×1． 8cm×1． 2cm 稍高回聲， 形態不規則，未見明顯包膜，內可見血流信號穿行。胎盤內 可見多個大小不等，呈水泡樣的低回聲( 圖 1) 。孕婦同時行 胎兒及胎盤核磁共振檢測，核磁共振提示胎兒雙側腎上腺區 異常信號，胎兒腹腔近中線區見軟組織信號，胎盤呈水泡樣 改變。妊娠 22 + 周于本院遺傳中心行羊膜腔穿刺術。羊水細 胞核型分析提示胎兒染色體為 46，XX; 羊水細胞單核苷酸多 態性微陣列芯片( SNP-array) 提示胎兒為高比例嵌合型全基 因組單親二倍體。羊水細胞 DNA 和胎兒父母外周血細胞 DNA 短核苷酸串連重復多態性( short tandem repeat，STＲ) 分 析提示胎兒 70% 細胞為父源性全基因組單親二倍體，30% 細 胞為雙親源性正常二倍體。孕婦于妊娠 25 + 周因“不規則腹 脹伴見紅一天，陰道大量流水 1 + h”于外院入院，2020 年 2 月 6 日經陰道分娩一活早產女嬰，體重 1500g，外觀無明顯畸 形。臍帶呈高度螺旋狀，胎盤無明顯剝離征象，為人工剝離 胎盤。胎盤大體見: 胎盤組織體積增大，質脆，胎兒面絨毛膜 血管迂曲、擴張，母體面見大部分胎盤呈水泡樣改變。取部 分胎盤水泡樣組織送病檢，顯微鏡下提示絨毛干血管高度擴 張，部分絨毛干顯著擴張，滋養葉細胞無顯著增生，提示胎盤 間葉發育不良。
2 討 論
單親二倍體( uniparental disomy，UPD) 是指兩條相同( 同 二體) 或同源( 異二體) 染色體均來源于雙親中的一方。當 UPD 區域受到基因組印記調控時，將會導致印跡基因表達失 衡，而表現出親源特異性的癥狀。單親二倍體最極端情況是 全基因組單親二倍體( genome-wide UPD，GWUPD) ，即個體每 一條染色體均來源于同一個親本。眾所周知，父源性 GWUPD 在宮內是致命的，因為它表現為葡萄胎，常在 7 ～ 17 周 發生自發性流產。然而，當 GWUPD 呈嵌合狀態時，可能有 活產兒的出生。嵌合全基因組單親二倍體( mosaic genomewide UPD，MGWUPD) 可分為嵌合母源性全基因組單親二倍 體( mosaic genome-wide maternal UPD，MGWmatUPD) 和嵌合 父源性全基因組單親二倍體( mosaic genome-wide paternal UPD，MGWpatUPD) 。MGWUPD 極為罕見，目前為止文獻報道的 MGWUPD 病例約有 19 例，其中 16 例為 MGWpatUPD，3 例為 MGWmatUPD［1］。本 例 為 我 國 首 例 報 道 的 MGWpatUPD。
2． 1 MGWpatUPD 的臨床特點 在 MGWpatUPD 病例中，患 者可出現任何父源性單親二倍體( paternal uniparental isodisomy，patUPD) 導致的印跡性疾病的表型。其中，最常見表型 為 Beckwith-Wiedemann 綜合征。MGWpatUPD 導致的 Beckwith-Wiedemann 綜合征表型為臍膨出、巨大兒、巨舌、腎上腺 細胞增生、一側過度發育、羊水過多、新生兒低血糖，患者患 胚胎和產后腫瘤風險增加［2－3］。本例胎兒超聲及核磁共振均 提示胎兒腹圍增大，胎兒雙側腎上腺區混合性包塊，腹腔內 囊形包塊，該胎兒早產后體重 1500g，遠高于同齡孕周胎兒體 重，提示胎兒為巨大兒。本例胎兒所有表型與文獻報道 Beckwith-Wiedemann 綜合征表型相符。 MGWpatUPD 可導致胎盤間葉發育不良( placental mesenchymal dysplasia，PMD) 。目 前 PMD 的 病 因 尚 不 明 確， 11p15． 5 區域父源性印跡基因異常表達是導致 PMD 的病因 之一。PMD 在產前超聲中表現為廣泛增厚的低回聲水泡狀 胎盤，需與其他導致水泡狀胎盤疾病，如部分性葡萄胎和完 全性葡萄胎與胎兒共存( complete hydatidiform mole with coexistent fetus，CHMCF) 相鑒別。部分性葡萄胎和 CHMCF 的 βHCG 水平均高于該孕齡正常范圍，而 PMD 的 β-HCG 水平位 于該孕齡正常范圍之內。部分性葡萄胎胚胎染色體為三倍 體，CHMCF 胎兒為正常二倍體，PMD 胎兒為嵌合父源性全基 因組單親二倍體。此外，彩色多普勒超聲也能幫助分辨 PMD 和葡萄胎妊娠。PMD 由于在水泡樣病灶旁的實質中有大量 血流信號，在彩色多普勒超聲中呈“彩色玻璃”外觀，而完全 性葡萄胎在水泡樣病灶旁只有少量或沒有血液流動［4］。病 理檢測是區分葡萄胎妊娠和 PMD 的金標準，葡萄胎妊娠絨 毛間質水腫，滋養葉細胞增生顯著，無擴張的絨毛膜血管，與 PMD 可通過絨毛膜血管明顯增多、擴張且不伴滋養細胞增生 來鑒別［5］。
2． 2 MGWpatUPD 的檢測方法 MGWUPD 可通過 STＲ 分 析、SNP-array 檢測、家系全外顯子( trio-WES) 或家系全基因 組( tiro-WGS) 測序檢測出來。本例首先通過 SNP-array 檢測 發現胎兒羊水細胞為嵌合全基因組單親二倍體，然后通過家 系 STＲ 分析，最終證明胎兒 70% 細胞系是父源性單親二倍 體，30% 細胞系是雙親源性正常二倍體。但是單人 SNP-array 僅能發現單親同二體，如臨床上懷疑 UPD 時，建議用家系 SNP-array、STＲ、甲基化特異性多重連接探針擴增技術( MSMLPA) 等分子生物學方法協助診斷［6］。
2． 3 MGWpatUPD 的預后 診斷為 MGWpatUPD 胎兒的預 后取決于胎兒各組織器官中父源性單親二倍體細胞的嵌合 比例，若嵌合比例較低，胎兒僅容易發生早產( 妊娠中位數為 33 周) ，產后嬰兒表型大部分正常; 若嵌合比例較高，胎兒易 出現以 Beckwith-Wiedemann 綜合征表型為主的多種父源性 單親二倍體綜合征混合表型，產后嬰兒患糖尿病及胚系腫瘤 風險增加。對 MGWpatUPD 患者的定期監測，能及時發現病 情變化，盡早進行手術治療，提高患者生存質量。 嵌合父源性全基因組單親二倍體屬于疑難復雜罕見病 例，胎兒產前超聲常表現為 Beckwith-Wiedemann 綜合征，胎 盤產前超聲表現為廣泛增厚的低回聲水泡狀胎盤，胎盤病理 為胎盤間葉發育不良。結合產前分子生物學檢測技術及孕 婦 β-HCG 和產前彩色多普勒超聲，可以幫助早期診斷 MGWpatUPD 胎兒。對已診斷為 MGWpatUPD 的胎兒，需及時與孕 婦及家屬充分溝通，告知胎兒發生早產、糖尿病及腫瘤的風 險，出生后需對患兒定期監測和治療，提高患兒的生存質量。
參考文獻略。