人工智能與數據挖掘驅動的腫瘤新藥研發

　　人工智能作為一種旨在模擬、延伸和擴展人的智能的科學，人工智能正在以前所未有的廣度和越來越快的速度改變著世界的面貌。而在普瑞基準創始人季序我和梁晗看來，人工智能可以幫助我們更好地回答那些醫學中最為本質的問題，對于新藥研發、臨床診療和醫學基礎研究，都有著不可估量的價值。

　道路

　　在癌癥診治的過程中，最大的挑戰來源于其復雜性。這種復雜性貫穿腫瘤預防、診斷、治療的始終。如何精準地找到生物標志物從而實現腫瘤的早期篩查？面對腫瘤的異質性以及相關的耐藥性，如何為每一位患者選擇最有效的藥物或藥物組合？對于近年來發展迅猛的腫瘤免疫治療，如何找到真正有效的人群，并且避免超進展/副作用？

　　為了能夠更加全面、準確地掌握患者個體的腫瘤特征，各種新興的高通量、高精度的檢測技術被應用于這個領域，如多組學檢測、單細胞測序、液體活檢等等。隨之而來的是數據的井噴式增長。目前，國際上最有影響力的腫瘤多組學研究項目無過于TCGA，作為參與TCGA項目的核心科學家之一，梁晗對于大數據和生物信息有著深刻的見解。梁晗提出，海量、多層次、高維的大數據就像水陸畢陳、各式各樣的食材，固然豐富，卻容易不知如何下手，優秀的生物信息學家就像大廚，能夠取其精華，匠心獨運，做出色香味俱全的佳肴。換言之，生物信息不僅是分析腫瘤大數據必不可少的手段，也是新藥研發、臨床診療過程中，進行關鍵決策的有力武器。

　　當我們把目光轉向制藥行業，新藥研發效率降低已成為醫藥公司難以回避的嚴峻考驗，具體表現為研發成本的持續增加，研發回報率的持續降低。在普瑞基準創始人季序我博士看來，解決之道在于：新藥研發流程中的關鍵決策，需要做得更早、更準確。“靶點是否靠譜，biomarker選得對不對，是否選擇了最優的適應癥，聯用方案合理嗎……這些關鍵性判斷，藥企也希望盡早、盡量正確地得到答案——如不能盡早做出正確判斷，結果就是項目后期失敗，浪費大量的時間和成本。但是，實際要做到‘盡早、盡量正確’，是很困難的。比如，目前‘+ PD-1單抗’的聯用試驗這么多，究竟多少有足夠的支撐？在‘完美的世界’里，藥企可以靠預實驗把所有不確定的假設都100%驗證之后，再做出決策。但是受限于時間、成本，也迫于競爭壓力，實際情況下，很大程度上依靠經驗往前推，決策依據不足，那么新藥研發的后期失敗（所謂spectacular failure）層出不窮也就不足為奇。我們認為，近年來快速積累的海量數據不用起來，實在太可惜。要依靠數據挖掘來輔助決策，‘向數據要知識’。”充分運用數據挖掘和人工智能算法的生物信息技術，將是突破行業效率困局的關鍵，能夠為新藥和新型診斷產品的研發提供強大的支持。

　　季博士回顧了現代制藥業一百多年的發展歷程中兩個至關重要的時間窗口，其一是十九世紀下半葉，伴隨著現代化學理論成熟，現代化學制藥業發軔，如果我們穿越各種并購重組溯源而上，會發現，現今幾乎所有的化學制藥巨頭都萌芽于這一時期；其二是二十世紀七十年代末至八十年代初，在短短五六年間成立的生物制藥企業構成了如今的行業巨頭，推動這一次浪潮的是分子生物學技術領域的突破。

　　那么當時鐘走到二十一世紀第三個十年的開端，前所未有的海量生物大數據的積累能否實現量變到質變的轉化，創造出生命科學的嶄新范式，催生制藥行業的第三次深刻變革？季序我給出了肯定的回答。他認為，蓬勃發展的數據科學為生命科學研究提供全新視角和分析工具，誰能夠快速地具備有效的數據挖掘能力，誰就將在科學研究和產業轉化上占據先機。

　　曾是頂級投行分析師的季序我，看到的是一個歷史性的機會。“深刻地參與行業的變革，重塑行業形態，這種機會也許一輩子只有一次，絕不能錯過”。因此他選擇親自下場，說服梁晗，組建團隊，打造一家獨特的人工智能和大數據驅動的轉化醫學公司。分析師與科學家聯手，要融合“數據科學”與“腫瘤生物學”，將大眾眼中屬于基礎科學的“生物信息”跨界應用于“新藥研發”的產業實踐。

利器

　　首要的問題，是如何利用多組學數據，增進我們對于癌癥發生、發展這一復雜的生物學過程的認知，從而提升新藥研發過程中決策的準確性。癌癥多組學是梁晗博士重點研究的領域之一，過去幾年，他在這個方向上已完成多個重要研究，其成果發表在Cell、Cancer Cell、Nature Biotechnology等頂尖期刊，共計十余篇重磅論文。梁博士結合自身深度參與TCGA等項目的經歷，闡述了多組學數據對于癌癥治療的重要意義。

　　不同于常見的基本局限于單一組學（如基因組）的研究，TCGA致力于實現對腫瘤患者的全景式組學描述。這種全面性既體現在數據維度的豐富——整合了基因組（基因突變、拷貝數變異等）、轉錄組、蛋白質組、表觀遺傳等層面的信息，也體現在癌種的廣泛——基本涵蓋了所有主要的癌癥類型。類似的研究項目為腫瘤驅動基因和藥物靶點的研究提供了全面的數據，有助于新藥研發選擇更有效的靶點。

　　通過多組學分析，研究者可以細究：基因組的突變能否與蛋白組學層面的變化相互印證？拷貝數變異是否導致了轉錄層面某些通路的上調或下調……這些問題都可以在多組學數據中找到答案，讓我們對于疾病機制的了解更加細致入微。

　　作為一個新興領域，多組學數據分析面臨著規范化、標準化等諸多挑戰。擔任美國國家癌癥研究所（NCI）基因組數據庫質控組共同主席的梁晗，在腫瘤多組學研究的國際大型項目中積累的經驗，成為普瑞基準團隊搭建自己的大數據平臺和人工智能系統的寶貴財富。隨著一個個關鍵技術節點順利突破，普瑞基準在產業化的道路上持續前進。

　　企業要立足，核心技術和產品至關重要，對于普瑞基準來說，這個核心是AI驅動的、基于大數據挖掘的知識發現系統——AIBERT。季序我博士向記者詳細講解了該系統的構成，及其如何服務于藥企的腫瘤新藥研發。系統分為四個模塊：AIBERT_Target用于更高效地尋找新的藥物靶點；AIBERT_Biomarker則針對更有效的生物標志物；AIBERT_ Combo基于普瑞基準的獨特策略，依靠AI算法，探索更合理的藥物組合；AIBERT_Trial則率先將適應性臨床試驗方案設計（例如基于貝葉斯模型的方案）服務帶入國內，通過獨特的方案設計，協助藥企壓縮臨床試驗規模、加快新藥獲批速度、提升獲批成功率。這些功能同樣也高度符合醫生的需求。“回到醫療健康的本質，”季序我強調說，“不論是藥企還是臨床醫生，都希望找出最優的治療方法，而AIBERT正是為解決醫療本質問題而打造的一把利器。”

　　與頂尖醫院的合作，佐證了季序我的論點。舉例來說，PARP抑制劑的問世，包括SOLO-1研究數據公布，給關注卵巢癌（以及其它可能獲益癌種）的醫生和患者很大的振奮。已知PARP抑制劑療效與HRD（同源重組缺陷）相關，但系統性的HRD研究和數據積累是缺乏的，尤其在國內。普瑞基準依靠AIBERT系統設計了國內首個HRD score模型，并與北京協和醫院合作開展“中國上皮性卵巢癌人群基因組同源重組缺陷狀態研究”項目（EOC-HRD）。該項目是國內首個HRD大型研究，借助普瑞基準的HRD score模型，將全面繪制中國卵巢癌人群的同源重組修復（HRR）基因突變譜及HRD表型譜，形成中國腫瘤患者第一個大型HRD數據庫，并建立PARP抑制劑的藥效預測模型。

　　再如，胃癌患者手術前是否做新輔助治療，是困擾每位主治醫生的問題——根據粗略的統計，有約40%患者難以從新輔助化療中獲益。普瑞基準與北京大學腫瘤醫院合作進行胃癌新輔助治療標志物相關研究，基于大規模的多組學數據，借助人工智能算法構建定量化的預測模型，發現多個獨特標志物，此前未見報道，可有效預測患者采用新輔助治療的有效性，幫助醫生和患者判斷治療方案對于患者的臨床受益情況。

　　在季序我看來，解決真實的問題——包括新藥研發的效率，以及臨床診療中的實際需求，才是創新的價值所在。醫藥健康產業，無論是基礎研究、新藥研發、還是臨床診療，都將在人工智能的助力下邁上新的臺階。

　　隨著季序我和梁晗深入淺出的講述，我們逐步理解了多組學數據挖掘在醫療健康產業的潛力。可以看到，離開了多組學大數據的支撐，在其上搭建的生物信息和人工智能系統將成為無源之水、無本之木；而沒有了生物信息和人工智能技術的有效應用，對海量生物醫學大數據的處理和理解將不可避免地陷入“盲人摸象”的境地，難以闡明腫瘤背后復雜的生物學機制，并找到創新的診療手段。

　　最終，基于多組學大數據，在人工智能和知識發現系統的強力支持下，我們嘗試去回答醫學的根本問題：腫瘤的本質是什么？如何給予最精準有效的治療？

　　一個嶄新時代的篇章，剛剛開始。