人類體內基因編輯治療有點懸

　　日前，《科學》在線報道了美國實施的第一例人體基因改造治療——向血液內注入基因編輯工具，改變一個成年人的基因，進而治療疾病。

　　此次治療的亨特氏綜合征是由基因缺陷引起——人體內一個名為艾杜糖-2硫酸酯酶（iduronate-2-sulfatase，IDS）的基因無法正確編碼IDS酶，沒有IDS酶分解有毒碳水化合物，人體內會積聚有毒代謝物，出現面癱、皰疹、腦脊液等癥狀。

　　與之前已經通過批準的一些生物治療方法不同，這次的基因編輯過程直接在人體內完成。

　　無法直接操控、也沒有“遙控”，“事發現場”直接轉移到“夠不著”的體內，研究者是如何確保基因編輯在復雜的人體內有效、安全、準確地進行呢？

　　注射入人體的是什么

　　“這還只是個人體試驗，”國家“千人計劃”創業人才、生物學者楊光華接受采訪時，提醒科技日報記者說，試驗和之前FDA批準的CAR-T療法處于不同的階段，效果、安全性還都不得而知，要在這個基礎上看待人體內的基因編輯。

　　“試驗中用到的鋅指核糖核酸酶（ZFN）基因編輯技術ZL之前是由Sangamo生物技術公司壟斷的。”一位不愿意透露姓名的基因編輯領域研究人員認為，這個試驗有一定的公司噱頭的味道，對其價值應客觀看待。

　　“注射物里包含著被‘改造’的病毒。病毒的任務有三：為IDS基因領對路，準確帶進肝臟細胞；編碼ZFN酶，在特異位點準確剪斷基因組；讓IDS基因像‘拼圖的最后一塊’一樣拼進基因組。”楊光華說。

　　因為有三重任務，所以對這個病毒必須進行一定的改造，楊光華介紹：“為了領對路，病毒外殼上的蛋白殼粒要有能夠特異結合肝臟細胞的特殊受體，這是對它外殼的改造；后兩個功能是對病毒內部DNA的改造，插入能夠啟動的ZFN基因以及缺失的IDS基因。”

　　將基因帶入人體，除了病毒載體，還可使用非病毒載體。“例如使用納米分子包裹基因或藥物，進入到定向組織之后，釋放這些藥物。”楊光華說，“此外，PEI（一種陽離子聚合物細胞轉染液）技術等都是非病毒的轉染系統。非病毒能夠‘指哪打哪’，但感染性比病毒載體弱一些。”

　　為什么是ZFN，不是CRISPR？

　　第三代基因編輯技術CRISPR近年來應用廣泛，“它是RNA指導的剪切，先由RNA識別特異序列再通知蛋白酶來剪切，還從沒用在人體內的基因編輯。”楊光華說，“整合位點精確性上稍差一些。”

　　“多個鋅指蛋白可以串聯起來形成一個鋅指蛋白組，識別一段特異的堿基序列，具有較強的特異性，不易脫靶。”清華大學國家實驗室生物信息學部特別研究員謝震說，“而第三代技術目前還需要更多的安全性驗證，以確認是否能夠用于臨床治療。”

　　“ZFN技術是蛋白質指導的剪切，效率比較高。”楊光華說，“輸入的基因編輯工具對于人體來說，滄海一粟，剪切效率高的基因編輯技術成功率更高。”

　　此外，試驗的實施公司Sangamo對這一編輯技術研究多年，在安全性和操控性上有自己的優勢和技術儲備。

　　用于臨床安全嗎

　　至于免疫過激問題，謝震表示，目前常用的腺相關病毒的免疫原性比較低，低劑量基本不會引起人體過激反應，病毒DNA整合到人類基因組里的幾率也比較小，是合適的基因編輯工具遞送載體。“我們很高興能看到這個案例，也相信未來會有更多基因編輯技術用于臨床。”謝震說。

　　“在美國，對于無法治療的重癥，申請方提供大量動物和臨床前的試驗數據，確保技術安全性，就容易被FDA批準進行人體的試驗研究，尤其是對于比較新的基因及細胞治療等技術而言。”楊光華說。