HLA受控于稱作人類主要組織相容性復合體(MHC）的基因簇。HLA定位于第6染色體短臂上。
HLAⅠ類抗原的特異性取決于α重鏈，由HLA-A、B、C位點編碼；其β輕鏈是β2-微球蛋白，編碼基因在第15染色體。HLAⅡ類抗原受控于HLA-D區（包含5個亞區），由其中的A基因和B基因分別為α重鏈和β輕鏈編碼，抗原多態性取決于β輕鏈。以上各基因（名稱為WHO命名委員會1975年修訂）均系多態性位點（復等位），且共顯性。如果把MHC作為一個整體來看待，其多態性則更為突出。保守地估計，至少存在1300個不同的單體型，相應地約有17×107個基因型。這就是除同卵雙生子以外幾乎無HLA相同者的遺傳基礎，從而HLA可視作個體的“身份證”。