今日《細胞》重磅：阿茲海默病新療法可提高小鼠認知能力

　　阿茲海默病是全世界最為流行的神經退行性疾病，其病理特征為β淀粉樣蛋白和tau蛋白的積聚，患者則會表現出認知能力的不斷下降。這一疾病雖然對人類影響重大，但新藥研發之旅卻是困難重重。據統計，1998年到2017年期間，開發阿茲海默病新藥的146次嘗試均告失敗，20年來只有4款藥物成功獲批控制病情，成功與失敗的比例為1：37！

▲阿茲海默病是賊，它偷走了我們最寶貴的記憶（圖片來源：Pixabay）

　　痛定思痛，科學家們開始反思，我們對于阿茲海默病的理解是否存在偏差。譬如，近期一個很流行的觀點認為，β淀粉樣蛋白的沉積不是“因”，而是“果”。它更像是大腦免疫系統對抗感染后留下的痕跡。無獨有偶，許多研究也將病毒感染、細菌感染和阿茲海默病聯系到了一起，試圖從全新角度解決這一頑疾。

　　今日，頂尖學術期刊《細胞》上刊登的一篇論文，則讓人感嘆科學家們的腦洞可以有多大：來自麻省理工學院（MIT）的蔡立慧教授團隊發現，我們有望使用特定頻率的光和聲音來治療阿茲海默病！在小鼠實驗中，研究人員不僅減少了疾病的病理特征，還提高了小鼠的認知能力。

▲本研究的通訊作者蔡立慧教授（圖片來源：蔡立慧教授實驗室官網）

　　這可不是科學家們一拍腦袋想出來的辦法。事實上，蔡立慧教授團隊在阿茲海默病領域已辛勤耕耘多年。在2016年12月，她的團隊就在《自然》雜志上發表研究論文，發現每秒閃動40次（40赫茲）的光能激發大腦的γ腦電波，減少小鼠大腦中的β淀粉樣蛋白。

　　這一研究結果雖然有趣，實用價值卻甚為有限。這是因為在小鼠大腦中，只有“視覺中樞”的β淀粉樣蛋白有所減少，而視覺中樞并不是阿茲海默病發生進展的關鍵區域。如果有什么方法可以影響到控制記憶的海馬體，轉化為人類療法的潛力才會更大一些。

　　這正是蔡立慧教授團隊本次帶來的突破。研究人員們發現，40赫茲的聲音，同樣可以激發大腦里的γ腦電波。但與光不同的是，這些聲音不僅會影響“聽覺中樞”，還能夠影響到海馬體中關鍵的CA1部位，以及內側前額葉皮質（mPFC）。這些結果表明“聲音療法”有可能會改善海馬區的神經活性。

　　在接下來的小鼠實驗中，這一想法得到了驗證。在6個月大的阿茲海默病小鼠模型中，研究人員們評估了“聲音療法”的效果。實驗發現，在7天的療程后，“40赫茲”組的小鼠，其物體識別能力與空間識別能力均有所提升，反映了它們認知能力的加強。相比之下，沒有接受聲音刺激，或是接受隨機頻率聲音刺激的小鼠，其認知能力則沒有變化。

▲在運動能力保持不變的情況下，經過40赫茲的聲音“治療”，小鼠的認知能力出現提高（藍色）（圖片來源：《細胞》）

　　認知能力得到改善的背后，小鼠的大腦里也發生了變化。研究人員們發現，這種“聲音療法”可以減少小鼠模型中，聽覺中樞以及海馬體里的β淀粉樣蛋白。與此同時，大腦內行使吞噬作用的小膠質細胞數量有所增加，大腦內的血管直徑也有所擴增。這些發現暗示，大腦有可能通過這些機制清除β淀粉樣蛋白。

　　有趣的是，當40赫茲的聲音與光聯合使用時，在激發小膠質細胞反應，以及清除β淀粉樣蛋白上，似乎還能起到更好的效果。“小膠質細胞堆疊在β淀粉樣蛋白的周圍。” 蔡立慧教授說道。

▲聲音和光的雙重作用下（左），小鼠腦中的β淀粉樣蛋白相較對照組（右）有明顯減少（圖片來源：Gabrielle T. Drummond）

　　研究人員坦誠，他們并不清楚為何40赫茲的聲音刺激會造成如此廣泛的影響。“為什么這種特定的刺激會影響所有方面？” 蔡立慧教授補充道：“這是一個尚未解決的問題。”

　　研究人員們同樣指出，這項研究所觀察到的結果，基于經過基因編輯的小鼠模型。這些結果能否在人體上重現，依舊需要更多的研究來證實。如果它被證實安全有效，無疑將會極大地改變阿茲海默病的治療格局。我們期待早日看到這一天的到來！

▲本研究的圖示（圖片來源：《細胞》）

　　參考資料：

　　[1] Anthony J. Martorell et al., (2019), Multi-sensory Gamma Stimulation Ameliorates Alzheimer’s-Associated Pathology and Improves Cognition, Cell, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.02.014

　　[2] Flickers and buzzes sweep mouse brains of Alzheimer’s plaques, Retrieved March 14, 2019, from https://www.sciencenews.org/article/sound-light-mice-brains-alzheimers-plaques