“在處理心絞痛患者時，應優先使用既可有效控制心絞痛發作，又能改善預后的藥物，如β受體阻滯劑及尼可地爾。”
隨著經濟發展及生活方式改變，我國冠心病的發病率越來越高，已和腦血管疾病一起成為第一位的致死原因。心絞痛是冠心病的臨床常見表現，是由于心肌需氧量超過供氧量，導致一過性心肌缺血而引起的胸部不適，超過90%的心絞痛是冠狀動脈粥樣硬化所造成的。心絞痛的發作嚴重影響患者的日常生活，甚至會導致心肌梗死等心血管事件的發生。因此，各國指南明確指出，慢性穩定性心絞痛藥物治療的主要目的是預防心肌梗死和猝死，改善生存；減輕癥狀和缺血發作，改善生活質量。目前已證實，阿司匹林、他汀類、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）類藥物能減少冠心病患者的心血管事件，但不能減輕癥狀和缺血發作。本文將著重從循證的角度來探討目前在中國上市的心絞痛治療藥物控制癥狀和改善預后的作用，包括硝酸酯、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑（CCB）、代謝類藥物和新近上市的KATP通道開放劑尼可地爾。
硝酸酯的臨床應用
硝酸酯類藥物的臨床應用已有130年的歷史。這類藥物主要通過一氧化氮（NO）途徑，擴張容量血管和大冠狀動脈，降低心臟前后負荷，減少心肌耗氧量，發揮抗心絞痛作用。研究表明，硝酸酯類藥物能緩解心絞痛發作，改善運動耐量，延長運動試驗中至心絞痛出現時間，減少ST段壓低。至今沒有任何藥物能夠替代硝酸甘油迅速緩解心絞痛發作的作用。
2010年，《國際心臟病學雜志》發表了一篇薈萃分析，對51項硝酸酯相關臨床研究、3595例患者進行分析發現，硝酸酯可有效延長運動耐力和減少心絞痛發作次數，但對患者生活質量無顯著影響，而且硝酸酯間歇給藥的效果優于連續給藥，其原因是減少了硝酸酯發生耐藥的可能性。文章指出，間歇給藥需注意“零點現象（Zero-Hour Effect）”，避免出現心絞痛發作反跳。《硝酸酯在心血管疾病中應用專家共識》在肯定硝酸酯緩解心絞痛發作作用同時，也指出：硝酸酯類藥物耐藥現象需引起臨床醫生的重視。此薈萃分析中，硝酸酯類藥物的常見副作用頭痛的發生率高達51.6%，是患者不能耐受此類藥物的最主要原因。
目前，較大規模的GISSI-3、ISIS-4等研究均未能證實硝酸酯可改善長期預后。
現行的美國心臟病學會（ACC）、歐洲心臟病學會（ESC）及中國指南均將硝酸酯類歸為改善癥狀的藥物。日本2006年修訂的《心肌梗死后二級預防指南》中甚至提到，在心肌梗死后患者中，如無缺血發作及心力衰竭癥狀，長期使用長效硝酸酯可能增加心血管事件發生率，這來源于石川（Ishikawa）等的研究結果。但經皮冠狀動脈介入治療（PCI）或冠狀動脈旁路移植術（CABG）術后癥狀已完全緩解的患者仍長期使用硝酸酯類藥物，或給予所有冠心病患者長效硝酸酯長期治療，是不妥的。
β受體阻滯劑：臨床應用嚴重不足
β受體阻滯劑是治療心絞痛的基礎藥物，既緩解癥狀，又改善預后，主要通過減慢心律、降低心肌收縮力，減少心肌耗氧量。在TIBBS研究中，比索洛爾比硝苯地平更顯著減少穩定性心絞痛患者的48 h心肌缺血發作次數及總缺血時間。隨后1年的隨訪中，比索洛爾組的心血管事件發生率顯著低于硝苯地平組（22.1% 對 33.1%，P= 0.033）。最近公布的多種β受體阻滯劑對死亡率影響的薈萃分析顯示，心肌梗死后患者長期接受β受體阻滯劑二級預防止療可降低相對死亡率24%。
《中國2007年慢性穩定性心絞痛治療指南》指出：只要無禁忌證，β受體阻滯劑應作為穩定性心絞痛的初始治療藥物，要使患者達到充分的β1受體阻滯，選擇時應優先考慮β1選擇性高的β受體阻滯劑，如比索洛爾。用藥后，要求靜息心律降至55~60 bpm，嚴重心絞痛患者如無心動過緩癥狀，心律可降至50 bpm。
但目前冠心病治療中β受體阻滯劑應用嚴重不足，需引起臨床醫生的關注和重視。需要注意的是，此類藥物不能用于治療冠脈痙攣為基礎的變異性心絞痛，因為β受體阻滯劑，尤其是非選擇性β受體阻滯劑可能引起冠狀動脈收縮。
CCB：變異性心絞痛的首選
CCB也可用于心絞痛的癥狀控制。二氫吡啶類CCB主要通過血管擴張作用降低冠狀動脈阻力，減輕心臟負荷，從而發揮抗心絞痛作用。CCB類藥物適用于冠脈痙攣引起的心絞痛。
ACTION、PREVENT、ELSA等研究提示，長效CCB如硝苯地平控釋片、氨氯地平、拉西地平能減少冠心病患者的新發冠狀動脈病變、改善頸動脈中膜厚度、延緩動脈粥樣硬化進展。但這些研究均未證實CCB能減少冠狀動脈事件，改善長期預后。需要指出的是，臨床使用CCB時最好使用長效CCB，避免短效CCB引起的反射性心動過速，反而加重心肌缺血。
曲美他嗪改善心肌能量代謝，是心絞痛的輔助治療
代謝性藥物曲美他嗪主要通過調節心肌能源底物、抑制脂肪酸氧化、優化心肌能量代謝，改善心肌缺血及左心功能，緩解心絞痛。薈萃分析顯示，曲美他嗪治療能減少每周心絞痛發作頻率，改善運動試驗中ST壓低1 mV的時間。有小規模臨床試驗證實曲美他嗪降低缺血性心肌病患者死亡率及心力衰竭住院率的作用，但尚無大規模循證證據。
在ESC及中國指南中，曲美他嗪被推薦為心絞痛輔助治療或傳統藥物不能耐受的替代治療。
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KATP通道開放劑尼可地爾：心絞痛治療的全新選擇
尼可地爾（喜格邁?）是一類全新的抗心絞痛藥物，具有獨特的雙重作用機制：①ATP敏感的K+通道（KATP）開放作用：開放血管平滑肌上的KATP通道可有效擴張微小冠狀動脈，增加缺血區血氧**，并減輕后負荷；開放心肌線粒體膜上的KATP通道可模擬缺血預適應，減少缺血對心肌的損傷；②類硝酸酯作用：尼可地爾除具有硝酸酯的NO途徑外，還可直接激活環磷酸鳥苷（cGMP）環化酶發揮類硝酸酯作用，有效擴張大冠狀動脈和容量血管，減輕前負荷。
對8349例使用尼可地爾患者的療效分析發現，尼可地爾對各類型心絞痛均有效，總有效率71.8%，中國Ⅲ期臨床研究中，尼可地爾（5 mg tid）減少心絞痛發作次數顯著優于單硝酸異山梨醇酯。值得一提的是，臨床研究證實，尼可地爾對“冠狀動脈造影正常”的微血管性心絞痛（心臟X綜合征）療效較好，這是由于尼可地爾的KATP通道開放作用可顯著擴張微小冠狀動脈，改善微循環。由于冠狀動脈微循環中缺乏使硝酸酯轉化為NO所需的特異性代謝酶，硝酸酯不能擴張200 μm以下的微小冠狀動脈。據馬賽里（Maseri）等報告，硝酸酯僅對50%的心臟X綜合征有效。
特別需要指出的是，尼可地爾不僅可緩解各種類型心絞痛（包括變異性心絞痛）癥狀，還可顯著減少心血管事件，改善長期預后。尼可地爾的心臟保護作用在兩個大型臨床研究中得到證實。發表在《柳葉刀》雜志上的IONA研究表明，尼可地爾顯著減少穩定性心絞痛患者的冠心病死亡、非致死性心肌梗死或心源性胸痛導致的非計劃入院等主要終點事件（相對風險下降17%，P=0.014）和所有心血管事件發生風險（相對風險下降14%，P=0.027）。
發表在《循環》雜志上的JCAD研究提示，尼可地爾可使冠心病患者全因死亡、充血性心力衰竭分別顯著減少達35%（P=0.007）、33%（P=0.014）。基于上述研究，中國、歐洲、日本的治療指南均推薦尼可地爾用于控制心絞痛癥狀，ESC指南指出尼可地爾具有心臟保護特性。《日本心肌梗死后二級預防指南》將尼可地爾作為可改善預后的藥物推薦。
此外，尼可地爾具有良好的安全性。對14324例使用尼可地爾的患者進行上市后安全性觀察發現，尼可地爾具有良好的安全性，不良反應總發生率為4.6%，頭痛發生率僅為3.6%，且95%為輕中度，遠低于硝酸酯的頭痛發生率和嚴重程度。此外，尼可地爾無奈藥性，無須偏心給藥，可24 h防止心絞痛發作。
總之，尼可地爾不僅能有效控制心絞痛癥狀，而且具有心臟保護作用，能夠改善心絞痛患者預后，同時滿足心絞痛治療的兩個目的，是臨床上治療心絞痛的全新選擇。
目前，循證醫學飛速發展，各種臨床研究層出不窮，這要求我們在作出治療決策時不僅要考慮自身的經驗、患者的實際情況，而且要善于利用最新的臨床研究證據，這樣才能給予患者“最恰當”的治療。心絞痛的治療目的不能僅限于短期的癥狀改善，更要考慮到長期預后。因此，在處理心絞痛患者時，應優先使用既可有效控制心絞痛發作，又能改善預后的藥物，如β受體阻滯劑及尼可地爾。