從營養代謝視角為闡明復發性流產發生機制提供了新線索

　　復發性流產（RSA）是嚴重威脅生殖健康的妊娠疾病之一，不僅給育齡期女性造成極大的生理和精神創傷，也給家庭和睦與社會穩定帶來很大隱患。已知的復發性流產病因多而復雜，如胚胎染色體異常、子宮解剖畸形、感染因素、內分泌失調、免疫因素以及環境因素等，然而，仍有超50%的復發性流產病因未明。隨著我國二胎政策落地和三胎政策的開啟，深入闡明復發性流產的發病機制并進行早期干預，對于提升女性生殖健康的重要意義日益凸顯。

　　成功妊娠是一個復雜的生理進程，母胎之間存在著精密的交互對話，其中孕早期絨毛滋養細胞的正常侵襲功能是胚胎著床及成功妊娠的關鍵。

　　2021年6月8日，復旦大學生命科學學院趙健元研究員團隊與同濟大學附屬第一婦嬰保健院（簡稱：一婦嬰）金莉萍教授團隊合作在Nature Communications雜志發表了題為Low chorionic villous succinate accumulation associates with recurrent spontaneous abortion risk 的研究成果，該研究發現孕早期滋養細胞內琥珀酸代謝狀況與復發性流產的發生密切相關，首次從營養代謝視角為闡明復發性流產發生機制提供了新線索（一婦嬰王曉輝博士、復旦大學博士后許沙和一婦嬰周翔宇副研究員為本文共同第一作者）。

　　通過比較自然流產和正常早孕孕婦的滋養細胞代謝譜，研究人員發現，自然流產患者體內滋養細胞的琥珀酸水平顯著降低；進一步比較不同孕期的滋養細胞代謝譜，發現滋養細胞內的琥珀酸在孕早期維持較高濃度。這些從臨床樣本中獲得的線索提示，琥珀酸水平對胚胎的成功種植至關重要。在致病分子機制研究中，研究人員發現，琥珀酸代謝關鍵酶編碼基因SDHB在孕早期因啟動子區高甲基化而轉錄沉默，導致SDHB蛋白量降低及其底物琥珀酸的累積，高水平的琥珀酸可抑制細胞羥基化酶PHD的活性，從而激活細胞低氧誘導因子HIF信號，促進滋養細胞的侵襲能力，保障胚胎著床的順利進行。而在復發性流產患者中，SDHB啟動子區甲基化水平大幅下降，導致SDHB蛋白量增高，細胞內琥珀酸水平下降，激活細胞羥基化酶PHD，下調了細胞低氧誘導因子HIF信號，滋養細胞的侵襲能力受到抑制，患者自然流產的風險增加。研究者進一步在多種小鼠模型中證實，孕早期補充琥珀酸可降低流產風險，并發現阿司匹林可以通過抑制琥珀酸脫氫酶而升高琥珀酸濃度，在小鼠流產模型中能有效降低流產率。

　　該研究揭示了胚胎成功種植的關鍵代謝因素，為從營養代謝角度理解母胎對話以及復發性流產的發生及預防提供了新視角。