伊成器等學者解析去甲基化酶底物特異性的分子機制

        核酸的可逆化學修飾對細胞命運的調控具有重要作用。E. coli AlkB蛋白是首個核酸氧化去甲基化酶，通過識別并作用于1-甲基腺嘌呤這一類型的DNA/RNA損傷來維持基因組的穩定性。目前已發現9 個AlkB的人類同源蛋白，其中許多蛋白對細胞生命活動的維持都起到重要作用。例如，同源蛋白ALKBH2 與ALKBH3 也識別并修復1-甲基腺嘌呤（類似于AlkB），因此是核酸修復蛋白；而另外兩個成員―ALKBH5與FTO―識別的則是6-甲基腺嘌呤這一類型的核酸修 飾。6-甲基腺嘌呤是真核生物信使RNA中最廣泛的內在修飾，因而ALKBH5與FTO是細胞的關鍵調控蛋白：ALKBH5 影響精子的形成，而FTO則與肥胖密切相關。

　　上述AlkB 家族不同成員所識別的不同類型核酸修飾，很大程度上決定了AlkB 家族去甲基化酶的生物學功能。然而，這些去甲基化酶底物特異性的分子機制，一直沒有得到很好地解釋。伊成器課題組利用化學生物學、結構生物學等研究手段， 系統比較了AlkB、ALKBH5及FTO蛋白在序列及結構上的異同，首次發現AlkB、ALKBH5 及FTO 活性位點附近的不同氨基酸序列對底物特異性的產生有著重要作用；他們通過實驗進一步證明，只需互換AlkB、ALKBH5 及FTO 對應區域僅僅1-2 個氨基酸，即可互換這三個蛋白的去甲基化活性（圖1）。此工作不僅從分子水平上系統地解釋了AlkB家族不同成員底物特異性的產生機制，也為AlkB家族 選擇性小分子抑制劑的設計和開發提供了重要依據。

　　這項工作已于3月5日在線發表于《Angewandte Chemie International Edition》：“Switching Demethylation Activities between AlkB Family RNA/DNA Demethylases through Exchange of Active-Site Residues”，并被editor選為“Hot Paper”。論文第一作者為北大生命科學學院伊成器實驗室的博士研究生朱晨旭。該項目得到了國家自然科學基金和北大清華生命科學聯合中心的支持。