何堅的國產TOF質譜之路

　　【導語】提到中國質譜的發展，許多人都會想到廈門大學科學儀器系，作為該系創始人季歐老師的學生，何堅從上世紀80年代末期就走上了質譜工程化研發之路，20余年為他人的課題合作研制了近二十臺TOF質譜儀，但他始終只有一個夢想：一定要做出真正的TOFMS產品，讓更多的用戶也能用上自己設計研發的產品。2013年昆山無機同位素質譜會期間，何堅展出了自己研制的兩款小型EI-TOF質譜儀。分析測試百科網有幸在會議間隙采訪到何堅老師，他將為我們講述一個工科出身的質譜研發者的夢想，希望對所有關注中國質譜研發的同仁們有所啟發……

廈門大學何堅教授，和昆山質譜會上展出的EI-sTOF、EI-bTOF兩款小型TOF質譜

為數不多的科學儀器系出身， 20年質譜工程學經歷

　　談起自己的質譜經歷，何堅老師首先談到廈門大學季歐老師的貢獻：“季老師是中國質譜的奠基人之一，他編寫的第一本質譜專業書——1975年版的《質譜分析》（上下冊），是第一本系統地介紹質譜理論的中文書，影響深遠，不管對以前還是今天的年輕人，都非常有意義。季老師的第二大貢獻是人才培養，他最早從廈大物理系畢業，在北分廠呆了十幾年，1974年回到廈門大學化學系的分析化學專業，1983年創辦了科學儀器系。當時他的目標很明確：就是為了研制國產分析儀器！科學儀器系的創辦，使科學儀器的人才培養從此走上了正規化。而1983年只有清華大學、天津大學、廈門大學3所大學有科學儀器系。

　　“我很榮幸報考了88級的科學儀器系，從那時注定了我和分析儀器的結緣。”據何堅老師介紹，當時廈大科學儀器系的分析儀器專業很強，廈大的光譜、色譜、質譜研制都處于國內比較領先的地位。“我本科時做色譜，研究生時做磁質譜，博士生時候做飛行時間質譜；我從本科就開始和質譜接觸，92年讀碩士時選擇了季老師，從那時起真正開始從事質譜的研發。”

　　談到選擇質譜的原因，何堅老師表示，質譜是分析儀器的皇冠，對工科來講是非常綜合的儀器，要求研究者具有光機電、計算機、生物化學、材料等綜合的背景，所以當時科學儀器系的課程是廈門大學最多的。這符合工科的要求，工科要求全面、綜合的素質。

我做TOFMS就是要實現工科人的夢想，讓它最終成為國產質譜產品

　　為什么要做TOF？

　　何老師從事質譜研發20余年。談到為什么從磁質譜轉向做TOF，何老師表示：主要是因為磁質譜比較笨重，掃描速度比較慢，在有限空間、有限財力的情況下，磁質譜的分辨率較難提高、應用面也比較窄。TOFMS結構簡單、入門的門檻較低，相比于其它質譜有很多優勢；而且根據國內的加工條件，更容易獲得高性能。也正是這些原因，TOFMS成為了國內各大院校研制最多的一種質譜。

　　季老師從90年代初開始做TOF，那時候還沒有記錄儀，是用照相機拍下來的譜圖，可見當時的研制條件是很差的。比如當時國內的加工技術、電學技術水平都跟國外相差很遠，所有器件非常龐大；計算機是非常初級的，更談不上做模擬計算了。學校最貴的一臺計算機是季歐老師和田邵武院士在1990年買的，是IBM PC計算機，花了1萬元，當時簡直是天價。以前做計算仿真要花很長時間，當時沒有SIMON軟件，只能借助自己編寫的一些軟件做一些局部的分析，大運算量的計算機也做不了。

　　既然選擇了在廈門大學科學儀器系研制TOF質譜，何堅就堅定了自己的信念。他說：“我做質譜的目的是最終把它做成產品。工科教育我們要學以致用，這個‘致用’可以是幾種，一種是為自己或為科研服務；一種是為其他老師的合作項目提供一些支持；而到現在這個階段，我更關注的是第三種：做出通用的產品，為廣大的社會提供支持。這樣的通用產品就不是只為幾個老師服務，而是讓更多的人也能用我開發的產品。所以，除了要熟知原理、跟蹤世界水平、做出樣機；還要研究儀器本身的工程化、工藝、成本控制、可靠性檢測控制，以及量產后的質量控制、維護等等問題。”到目前為止，可以說，國內對質譜的研發水平達到了一個新的高度，特別是TOFMS；但是迄今為止，還沒有一款真正通用型的國產化商業TOFMS產品。這就是我進行產業化努力的最大目標！”

　　最初何老師的工作更多關注質譜儀本身的性能，而現在他正在和天瑞儀器合作，進一步推進TOF質譜的產業化。他說：“質譜就是一套非常精密的儀器，它是光機電算組合的一個物理光學系統。所以我們當時在設計儀器時，可能會忽略一些應用方面，更強調的是儀器本身的指標，比如分辨率、靈敏度、質量精度等。因為我們追求的是儀器硬指標，就造成了做的時候會碰到很多細節的問題；尤其是現在接觸到國產化后碰到的問題，比如器件本身的選擇，是選國外的還是國產自己做；如果要產業化，還涉及到成本、標準件的問題。這些問題都不是在實驗室做開發的研究者們能想得到的主要問題。”

　　據了解，何堅老師的團隊在TOFMS上研發了15年，已為中科院、高等院校等單位提供了近20臺TOF質譜，積累了大量的工程經驗。何堅老師認為：“這對我們今后產業化非常有幫助。我們在TOF的指標上正逐步和國外逼近。在這15里，其中的辛苦只有經歷過的人才有體會。”但他堅信，“要做一個產品，這些是必須要經過的歷程。我做質譜研發目的，就是最終要形成一個一個的產品。”

　　可喜的是，基于多年的理論研究和設計實踐，目前何堅團隊已經渡過了早期研制階段，他自信地說：“在大TOF方面，我們和國外有差距；但在飛行距離半米以內的小型TOF方面，我們的分辨率等指標甚至優于德國英國同行的水平，而在成本上比四極桿還要有優勢。”

何堅團隊研制的飛行距離半米以內的小TOF質譜，其分辨率指標優于國際同行，在m/z為69.0時輕松達到5000的分辨率

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對當今質譜產品種類，以及中國如何發展質譜產業的幾點看法

　　目前全球的質譜儀市場上有幾十種產品，中國質譜產業要發展，哪些是必須做的，哪些是一些可能的增長點？何堅老師就此問題分享了他的幾點看法。

　　是正向開發，還是逆向開發？是選擇通用質譜，還是專用質譜領域？

　　●  中國的眾多質譜專家和廠商，有兩派意見：一是做通用質譜，二是開發專用市場的質譜。

　　關于這個問題，何堅老師的看法是，要根據企業自身的市場定位和實力來選擇；有能力的情況下，還是應該開發通用質譜。何老師的分析如下：

　　中國目前的質譜銷量最多的是三類：（1）四極桿ICP-MS，每年兩三百臺；（2）四極桿GC-MS，每年兩三千臺；（3）各種LC-MS，包括三重四極桿、TOF、Orbitrap等，非常穩定地持續增長。從大類來講，這三種類是最穩定的市場。從中國的現狀來說，首先是做四極桿質譜，并從四極桿GC-MS的逆向開發開始。雖然做通用型的質譜很難，但只要努力做到客戶可以接受，還是可以在激烈的市場中分到一塊蛋糕的，企業就可能養活自己，再進一步培養隊伍去開發更高端的質譜。目前，天瑞、普析和東西分析等公司走的就是這個路子。

　　●  企業必須先做四極桿質譜 誰也繞不過去：

　　關于四極桿，何堅認為，如果是有志于做質譜的企業，從單級四極桿的GC-MS開始，這是必須要做的事情，盡管很多人認為這是成熟的、低端的，相對沒什么技術創新的，但也必須去做。

　　首先，質譜的市場也和其它市場一樣是金字塔結構的，四極桿正是位于金字塔的底端做支撐，市場需求量是最大的而且在穩定增長，在今后的幾年也不會改變這種情況。

　　其次，目前國內還沒有哪一家可以說，已經完全掌握了一種真正通用型的質譜儀技術。而我們看到的國外質譜主要供應商，每一家都有四極桿GC-MS產品，因為這是最通用的質譜。其中的一些核心技術和工藝，我國到現在還沒有突破，關鍵部件仍然需要進口。

　　當然，生產出國產化率高的、通用型質譜儀器的難度非常高，但意義是深遠的。

　　●  如果選擇專用質譜，投資也是巨大的，而且主要靠關系營銷，還需培育市場，即使培育了市場，市場總量也不大，所以收入無法保證。目前國家投資很大，可以解決當前的一些問題，但是未來萬一國家投資斷了，就會造成資金鏈斷裂，風險很大。雖然有的企業說“我先發展專用的，以后有機會再發展通用的”，但任何投資到回報都有一個周期，不僅原材料花費巨大，如何留住人才也是一個大問題。所以這樣的道路選擇，風險很大。

　　●  逆向開發技術風險相對較小，產出周期也較短；而正向開發周期長，技術風險大，投入更大。在國產質譜起步階段，逆向開發也是不得已而為之。當然這畢竟不是長久之計，但通過逆向開發的過程，培養出一批技術人才后備軍，可為今后正向開發出具有更具創新性的國產質譜打好基礎。

　　中國TOFMS的市場機會

　　據了解，除了分子泵，何堅團隊已經可以設計制作或采國產化部件，做出從零部件到整機的TOF質譜，實現非常高的國產化率。

　　但從通用性角度來說，在國際質譜大鱷描繪的市場里，TOF定位于中高端，他們均傾向于把TOF定位于做大分子測定，這樣可以實現更高的利潤。大分子測定目前主要處于研究階段，今后如果上升到標準，那么用TOF測定大分子無疑將成為標準。在小分子測定市場上，一般使用四極桿或離子阱；國際的質譜廠家已經掌握了相關核心技術，控制了自己的成本，所以他們不會把TOF的應用推向低端領域、小分子領域。

　　在本屆無機質譜會上，何堅老師做的報告是：《針對低質量數離子檢測的飛行時間質譜儀（TOFMS）的研制》，同時，他還帶到會議現場兩臺小TOF儀器：EI-sTOF、EI-bTOF。何老師認為，中國發展TOF的一種模式是：打破國際質譜大鱷規劃的路徑，發展小型TOF儀器，并把它做得物美價廉，達到通用、普及的目標。如果找到合適的應用，推廣為國家標準，將更大有可為。

　　在報告中，何堅老師列舉了低質量數小TOF的幾種應用前景，按照離子源和應用分類，包括：（1）在元素分析中，生產(LA-)ICP-TOFMS（激光濺射或ICP電離的TOF質譜），LI-TOFMS（激光電離TOF質譜），GD-TOFMS（輝光放電TOF質譜），以及SI-TOFMS（多晶硅檢測TOF質譜）。（2）在無機分析和小分子有機分析中，生產GC(хGC)-TOFMS（全二維氣相TOF質譜），TPD/TGA/CAT-TOFMS（程序升溫脫附/熱重/催化反應-TOF質譜），PGA（過程氣體分析儀），RGA（殘余氣體分析儀）等。

Low Mass TOFMS按照離子源和應用分類

　　關于為什么自己目前不做Q-TOF或種種更貴的TOF，何堅老師表示：“我現在所有的注意力都放在：做出一款真正通用型的產品，而且能讓國外質譜大型廠家看得上眼的產品。許多人建議我關注一些專用市場，每年賣一點，夾縫中生存，自己似乎認為找到了一個小天地。但這個小天地很難以真正的市場經濟模式去養活一個質譜團隊，更不要說進行資本積累，擴大企業規模。為了維持公司的生存和發展，最終公司將變成一個依靠國家和地方項目養活的研究所，所以這不是我的目標。所以，我寧愿知難而上，與大公司強強合作，做好自己最擅長的事，其它的事情交給真正的企業去做，這樣才符合市場規律，國產質譜才可能正在得到發展！廈門質譜剛成立不到4個月，就參加了去年上海慕尼黑生化展，盡管我們的展臺非常偏，但國內外的廠家都到了我們的展臺上進行了洽談。這正是我們此次參展的目的，去尋找合作企業。”

　　何堅老師也表示，目前做出了通用的、除了分子泵全部國產化的TOF質譜后，還需要找到應用合作伙伴。在應用上，近期在國內外色譜領域，多維色譜分離技術成為研究和應用的熱點，而TOF的快速采集能力成為和GCхGC（全二維氣相）聯用的最佳手段。何堅老師認為，中國當前可能抓住這個多維色譜分離-TOF質譜聯用的技術上升時機。在產業化合作上，小編祝愿天瑞儀器和廈門大學何堅團隊的合作，將在不久的將來，給中國的質譜界帶來新的通用型TOF系列產品。

　　TOF在無機質譜市場的前景

　　何堅老師專門談到了無機質譜，他說：中國最早的質譜研制是從無機質譜開始的，所以有更好的基礎；也造就了何老師本人第二代和新的第三代質譜研發人員。在很多人眼中，無機質譜似乎已經沒落了、已經太成熟、不需要關注了。

　　“我認為這種看法不對。”何堅表示，“任何一項技術都有其強項，而現在無機質譜已經顯示了在生命科學領域研究的強大潛力，昨天張新榮教授的報告給我留下了非常深刻的印象。相對于大分子分析對有機質譜的要求，無機質譜相對難度較低，質荷比（m/z）范圍在300 amu以內，分辨率也容易提升。目前無機質譜主要采用的分析器是磁質譜或四極桿，今后TOF會在低質量數離子的檢測上大有作為，可以充分利用TOF的高速度和靈敏度。”何老師還特別談到了本屆大會上張新榮教授介紹的質譜流式細胞分析技術（詳見附錄2），采用同位素標記抗體，結合TOF質譜分析的方法，可同時對單細胞表面多達一百種標記物進行檢測，非常令人振奮。這項技術充分發揮了TOF質譜的優勢，繞開其缺點，將有機生命科學和無機質譜（ICP-TOFMS）結合在一起，具有非常強的生命力。“任何一項技術的發展都是波浪式前進的，在有些人認為是低谷的時候，恰恰正孕育著下一次的飛躍。”何老師談到此非常興奮。

　　不能放棄磁質譜 因其關系國家命脈

　　對于磁式質譜，何堅表示，“磁質譜是我國老前輩們最初的主攻方向，可現在都基本放棄，年輕人基本不了解，已經快滑落到零點了。”雖然自己不做磁質譜，但何堅也呼吁國家把磁質譜“重新拾起來”，因為目前磁質譜的技術全部壟斷在國外的一、兩家廠商中，一是極其昂貴、根本無法談價格；二是磁質譜在特殊領域的應用往往關系到國家命脈，在國家層面有戰略意義。

　　據了解，磁質譜目前獲得的國家資助很少，很多人認為其過時了，但其實磁質譜真的關系國家命脈。比如日本有研究院所專門研發制造磁質譜，但并沒有對外出售。磁質譜的銷量全球都不高，所以需有足夠的實力和財力維持這種項目和方向。不過可喜的是，中國是一個發展中的大國，軍事、國防科技還會持續發展，所以中國每年對磁質譜的需求比較大，每年都有穩定的銷量，從來不衰減。而現在卻只能買進口的。十二五的主要方向一是向通用方向發展，解決民生等重大需求問題；二是發展關系到國家命脈的科技，比如可能禁運或者特別高精尖的技術。

　　何堅表示：“我覺得磁質譜可以放在發展關系國家命脈的科技考慮中，這樣可以把老一輩的東西繼承下來，目前也可以創造一個好的機會讓老前輩再參與進來，再帶一些年輕人，能把這項技術繼承下去。”

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對于中國質譜產業化的幾點認識

　　何堅老師接下來談到了幾點對中國當前質譜產業化的幾點認識。

　　中國質譜發展正處于“春秋戰國時代”

　　何堅老師的第一個看法是：中國質譜發展正處于“春秋戰國時代”。這個時間最短也需要5~10年。一方面，市場在增大，企業對國產質譜的熱情日益高漲。另一方面，企業必須認識到，質譜的投資回報周期很長，國外的公司有幾十年的技術積累，才有今日的回報。第三，質譜人才培育斷檔，年輕人需要大量的培訓。國外的公司是眾多精英做了幾十年，才開發出的這種高質量的、可用的質譜。中國目前的人才培育是一個很大的問題。

　　中國廠商目前各自為政，未來競爭路上會很殘酷

　　何堅老師的第二個看法是：中國目前的質譜廠家之間幾乎沒有多少合作，都是各自為政。雖然更多的人加入國產質譜的陣營是好現象，但是“攻碉堡的路上一定會有很多人倒下”，未來的現實也會很殘酷。希望在“春秋戰國時代”之后，能真正屹立起接近于國外質譜大公司的國產企業。但是可以肯定和值得慶賀的是：經過這個時代的洗禮，會鍛煉出一批年青有為的、熱愛質譜研發的人才。而這個貢獻主要歸功于現在每一個熱心于國產質譜的企業。

　　參與質譜研發制造的年輕人要有好的心理素質

　　第三個看法是：對于參與質譜研發制造的年輕人來說，必須有好的心理素質。因為國產質譜目前確實“不受待見”，其中有缺乏技術積淀的原因，有研發不爭氣的原因，有應用方面的原因，也有很多專家、用戶對國產儀器缺乏信心等原因。無論是水平提高，還是扭轉國人的意識，都還需要很長的時間。

　　所以現在加入國產質譜研發大軍的年輕人真的需要很好的心理素質：首先要做好“被別人罵”的長期準備。其次年輕人要能吃苦，當今社會的誘惑太多，年輕人的想法更多，年輕人相對老一輩的吃苦精神遠遠不足。當前我們已經有了比前輩們更先進的技術，跟國外的差距也更小了，可我們缺乏前輩們的精神。不管是過去、現在還是將來，“天將降大任于斯人也，必先勞其筋骨”的古訓是永遠適用的，質譜研發這一行絕沒有速成班。

　　【結語】雖然采訪時間很短，但小編無時無刻不感受著何堅老師20余年來研發道路上的艱辛。中國要真正實現國產質譜的騰飛之夢，目前更缺少的是這批數十年保持做產品的激情、同時具有工程師嚴謹態度的工程學專家。衷心祝愿中國今后有更好的土壤，讓像何堅這樣的工程學專家做出他們一直期待的貢獻，也衷心祝愿和天瑞儀器已經合作的何堅，能早日實現他們的國產質譜夢……

　　附錄1

　　何堅簡歷：

　　1988~1992，廈門大學科學儀器工程系，本科，分析儀器專業；

　　1992~1995，廈門大學科學儀器與工程系，碩士，分析儀器專業；

　　1998~2002，廈門大學化學系教育部現代分析科學實驗室，博士，分析化學；

　　2004-2005，美國Los Alamos 國家實驗室，博士后；

　　現為廈門大學機電工程系（原科學儀器工程系）教授。

　　研究方向：

　　質譜研制

　　與質譜相關的主要科研項目：

　　1、國家自然科學基金：“元素復雜形態分析聯用新技術和新方法的基礎研究”，2000-2002；

　　2、國家自然科學基金：“瞬短脈沖電噴霧—飛行時間生物質譜的研制”，2000-2002；

　　3、國家“十五”科技重大攻關計劃課題：“液相色譜儀及專用部件的研制與開發”，2001-2003；

　　4、國家自然科學基金儀器專項：“針對金屬配合物軟電離質譜儀器的研制”，2012-2016；

　　獲獎科研成果項目：

　　1、國家教育部科學技術鑒定成果：“高分辨率電噴霧離子源—垂直引入反射式飛行時間質譜儀”，2002年；

　　2、廈門科技進步三等獎 ——“國家教育部科學技術鑒定成果：“高分辨率電噴霧離子源—垂直引入反射式飛行時間質譜儀”， 2004年。

　　附錄2  質譜流式細胞分析技術文獻

      Single-Cell Mass Cytometry of Differential Immune and Drug Responses Across a Human Hematopoietic Continuum，SCIENCE，VOL 332，6 MAY 2011，687-696.