1.較為常見。可表現為藥疹、滲出性多形紅斑、剝脫性皮炎、大皰表皮松解萎縮性皮炎等；也可表現為光敏反應、藥物熱、關節及肌肉疼痛，發熱等血清病樣反應。
2.血液系統：缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫-6-磷酸脫氫酶患者用藥后易發生溶血性貧血及血紅蛋白尿，在新生兒和小兒中尤為多見；此外，用藥后也可見粒細胞減少、血小板減少癥及再生障礙性貧血。
3.膽紅素腦病：由于復方新明磺與膽紅素競爭蛋白結合部位，可致游離膽紅素增高，游離膽紅素進入中樞神經系統后可導致膽紅素腦病。因新生兒肝功能不完善，對膽紅素處理差，尤易發生。
4.肝臟損害：可發生黃疸、肝功能減退，嚴重者可發生急性重型肝炎。
5.腎臟損害：可發生結晶尿、血尿和管型尿，嚴重者可引起少尿、尿痛甚至腎衰竭。
6.胃腸道反應：口服復方新明磺后可出現惡心、嘔吐、食欲減退、腹瀉等胃腸道癥狀，一般癥狀輕微，不影響繼續用藥。偶有致假膜性腸炎的報道。
7.中樞神經系統：偶可發生精神錯亂、定向力障礙、幻覺、欣快感或憂郁感等中樞神經系統毒性癥狀。
8.其他：有報道，用藥后偶可致甲狀腺腫大及甲狀腺功能減退。