1.低血糖反應：本品為磺酰脲類藥物，所有磺酰脲類藥物都能產生嚴重的低血糖，重要的是選擇適當的病人和劑量以避免低血糖發生。肝腎功能不全可使格列本脲的血藥濃度升高，可降低糖原異生功能，這二種情況都可以導致嚴重的低血糖反應。老年人、衰弱和營養不良的病人以及腎和垂體功能不足的病人特別容易產生低血糖。低血糖癥在老年人和服用β-腎上腺激素阻滯劑的人很難區別。低血糖更多出現在熱量攝入不足、高強度長時間鍛煉、飲酒或使用多種降糖藥之后。
2. 胃腸道反應：很少出現黃疸和肝炎，如果出現應停止服用本品。肝功能不正常，包括轉氨酶升高有報道。胃腸失調、惡心、上腹脹滿和胃灼熱是最常見的反應，在臨床試驗期間占受試病人1.8%，一般與劑量有關，劑量減少后該癥狀消失。
3.皮膚反應：皮膚過敏反應，瘙癢、紅斑、蕁麻疹和丘疹的出現在臨床期間占1.5%，繼續服用本品，可能消失，如皮膚過敏持續不消失，應停止服用本品。另有報道，服用磺酰脲類降糖藥有皮膚吡咯紫沉著癥和光敏反應。
4.血液系統反應：白血球減少粒性白血球缺乏癥，血小板減少溶血性貧血，再生障礙性貧血等反應在服用磺酰脲類降糖藥時均有報道。
5.其它反應：有報道說服用格列本脲和其它磺酰脲類降糖藥在飲食和視力方面有變化，這是因為血糖波動所致。此外還有關節痛、肌肉痛、血管炎和甲狀腺功能低下等反應。