1．交叉過敏反應：對一種頭孢菌素或頭霉素（Cephamycin）過敏者對其他頭孢菌素或頭霉素也可能過敏。對青霉素類、青霉素衍生物或青霉胺過敏者也可能對頭孢菌素或頭霉素過敏。對青霉素過敏病人應用頭孢菌素時發生過敏反應者達5%～10%；如作免疫反應測定時，則對青霉素過敏病人對頭孢菌素過敏者達20%。
2．對青霉素過敏病人應用注射用頭孢孟多酯鈉時應根據病人情況充分權衡利弊后決定。有青霉素過敏性休克或即刻反應者，不宜再選用頭孢菌素類。出現嚴重過敏反應時立即注射腎上腺素或采取其他急救措施。
3．有胃腸道疾病史者，特別是潰瘍性結腸炎、局限性腸炎或抗生素相關性結腸炎（頭孢菌素類很少產生假膜性結腸炎）者應慎用。有報道稱，在所有的廣譜性抗生素（包括大環內酯類、青霉素類、頭孢菌素類）中都可以使患者產生假膜性結腸炎，因此，在抗生素的治療中考慮伴有腹瀉的患者是因抗生素使用引起的，偽膜性結腸炎可由輕度發展至具有致命性。廣譜性抗生素使用改變了正常菌群，引起厭氧芽孢桿菌的擴增。研究表明由厭氧芽孢桿菌產生的毒素是產生抗生素性結腸炎的主要原因。
只要停止用藥，輕度的假膜性結腸炎就可自動治愈，中至重度的抗生素性結腸炎需采用乙狀結腸鏡檢查，用微生物法治療的同時需加液體、蛋白質和電解質補充。當停藥后癥狀仍未緩解或加重時，需口服萬古霉素，用于治療抗生素性假膜性結腸炎（因厭氧芽孢桿菌引起）。其他原因引起的結腸炎應被排除。
4．腎功能減退病人應減少劑量，并須注意出血并發癥的發生。若應用大劑量，偶可發生低凝血酶原血癥，有時可伴出血，因此在治療前和治療過程中應測定出血時間。雖然注射用頭孢孟多酯鈉罕見引起腎功能改變，但必須推薦測量腎功能狀況，尤其針對使用最大劑量的嚴重患者。
5．應用注射用頭孢孟多酯鈉期間飲酒可出現“雙硫侖”樣反應，故在應用本品期間和以后數天內，應避免飲酒和含酒精飲料。
6．對診斷的干擾：應用本品時可出現直接抗球蛋白（Coombs）試驗陽性；以硫酸銅法測定尿糖時發生假陽性反應，采用葡萄糖酶法測定尿糖，其結果不受影響；以磺基水楊酸檢測尿蛋白時可出現假陽性反應；應用本品期間可出現暫時性堿性磷酸酶、血清丙氨酸氨基轉移酶、血清門冬氨酸氨基轉移酶、血清肌酐和血尿素氮升高。
7．長期使用注射用頭孢孟多酯鈉，可能會促使耐藥菌株的增加，故在治療期間，如發現有再度感染時，得重做藥敏試驗。
8．有報告指出同時并用氨基糖甙類及頭孢菌素類的抗生素可能與腎毒性有關。