病例１：患者季某某，女， ３１歲，未避孕未孕２年， Ｇ０Ｐ ０。平素月經不規律， ７／３０～９０ｄ，需用黃體 酮轉經。２０１６年１月就診于我院，診斷為多囊卵巢 綜合征（ ＰＣＯＳ）。２０１６年６月行子宮輸卵管造影 （ＨＳＧ）提示兩側輸卵管通暢；丈夫精液檢查無特 殊；既往外院行克羅米芬（ ＣＣ）＋尿促性素（ＨＭＧ） 促排３個周期未孕。末次月經（ ＬＭＰ）： ２０１６年７月 ２８日。擬于我院行促排卵助孕。８月１日起予來曲 唑（ ＬＥ，江蘇恒瑞制藥）每天１粒（ ２．５ｍｇ）口服，共 用５ｄ； ８月４日起給予 ＨＭＧ（珠海麗珠制藥） ７５Ｕ， 每兩天１次肌肉注射，共用４ｄ； ８月８日返診行Ｂ 超檢查提示：雙層內膜厚４．６ｍｍ，Ａ 型；右側卵巢 小卵泡１０余個，最大直徑５ｍｍ；左側卵巢小卵泡 １０余個，最大直徑１０ ｍｍ。再次予 ＨＭＧ ７５ Ｕ， １次／ｄ，肌肉注射，共用３ｄ。８月１５日返診再次行 Ｂ超檢查提示：雙層內膜厚７．７ｍｍ， Ａ型；右側卵巢 小卵泡１０余個，最大直徑５ｍｍ；左側卵巢小卵泡 １０余個，最大直徑１９ｍｍ。當日上午１０：００予人絨 毛膜促性腺激素（ＨＣＧ，珠海麗珠制藥） １０ ０００Ｕ 扳 機，囑隔日同房。８月１９日返診繼續 Ｂ超檢查提 示：雙層內膜厚９ｍｍ， Ｃ型；左側卵巢優勢卵泡已排。 予地屈孕酮（雅培，荷蘭） １０ｍｇ，每天２粒，口服１４ｄ 后驗孕。８月２９日自測尿 ＨＣＧ陰性， ８月３０日陰道 出血，量同月經量， ９月１日門診就診，要求再次促排。 建議查血 ＨＣＧ排除妊娠，患者拒絕且強烈要求促排。 當日行Ｂ超檢查提示：雙層內膜厚４ｍｍ；右側卵巢小 卵泡７～８個，最大直徑５ｍｍ；左側卵巢小卵泡７～８ 個，最大直徑５ｍｍ。予ＣＣ（高特制藥，塞浦路斯）口 服，每天１粒（ ５０ｍｇ），共用５ｄ。９月８日返診，行Ｂ超檢查提示：雙層內膜厚６ｍｍ， Ｂ型；右側卵巢小卵 泡７～８個，最大直徑５ｍｍ；左側卵巢小卵泡７～８ 個，最大直徑１０ｍｍ。予 ＨＭＧ ７５Ｕ，每兩天１次肌 肉注射，共用６ｄ。９月１０日返診，訴少量陰道出血， 不伴腹痛、惡心、嘔吐等不適。婦科檢查見少量褐色 血液從宮頸口流出，急查血 ＨＣＧ ７０．４ Ｕ／Ｌ，Ｅ ２ ３８７．９６ｐｍｏｌ ／Ｌ， Ｐ ０．９５ｎｍｏｌ ／Ｌ。停止促排， １ｄ后復 查 ＨＣＧ ７５．２Ｕ／Ｌ，３ｄ后復查 ＨＣＧ ５１．４Ｕ／Ｌ，考慮 生化妊娠，可期待觀察； １周后復查 ＨＣＧ ４４．４Ｕ／Ｌ； ２周后復查ＨＣＧ １６．１Ｕ／Ｌ； ３周后復查 ＨＣＧ １．９Ｕ／Ｌ。 后于２０１６年１０月７日月經來潮。
病例２：患者孫某某，女， ２９歲， Ｇ２Ｐ ０， ２０１０年５ 月因“右側宮外孕”藥物保守治療， ２０１２年８月早孕 因“社會因素”行人工流產術；未避孕未孕１年余。 ２０１６年１～３月在我院行自然周期監測卵泡偶有排 卵，多數無優勢卵泡發育。超聲造影提示：左側輸卵 管通暢，右側輸卵管通而不暢。丈夫精液正常。因 診斷為“排卵障礙”于我院行促排卵助孕。既往２次 促排，有優勢卵泡發育，有排卵。ＬＭＰ：２０１６年８月 ２７日。于２０１６年１０月２８日自測尿 ＨＣＧ（－）； ２０１６年１１月１日月經來潮，持續５ｄ干凈。２０１６ 年１１月４日自行服用ＣＣ每天１粒（ ５０ｍｇ）共５ｄ； ２０１６年１１月１２日門診就診，行Ｂ超檢查提示：雙 層內膜厚４ｍｍ， Ａ型；左側卵巢小卵泡５～６個，最 大直徑６ｍｍ；右側卵巢小卵泡７～８個，最大直徑 ８ｍｍ。患者訴再次少量陰道出血，無腹痛腹瀉，無發熱，無肛門墜脹感，無里急后重。婦科檢查見少量 褐色血液從宮頸口流出，追問病史，患者于２０１６年 １１月１日出血量少于正常月經量，自認為月經來 潮，未就醫。急查 ＨＣＧ ５１１．０Ｕ／Ｌ， Ｅ ２４３９．２ｐｍｏｌ ／Ｌ， Ｐ ９．８３ｎｍｏｌ ／Ｌ；２ｄ后復查 ＨＣＧ ５８６．０ Ｕ／Ｌ，Ｅ ２ ６１８．５４ｐｍｏｌ ／Ｌ， Ｐ ８．８８ｎｍｏｌ ／Ｌ，同時行 Ｂ超檢查 提示：雙層內膜厚度約０．５ｃｍ；右附件區見不均回 聲團，切面大小約１．０ｃｍ×０．９ｃｍ，內探及點條狀 血流信號，異位妊娠可能。建議住院觀察，患者拒 絕。３ｄ后陰道出血量增多，偶有腹痛，復查 ＨＣＧ ７０９．９Ｕ／Ｌ； Ｂ超檢查提示：雙層內膜厚度約０．５ｃｍ； 右側附件區見２．７ｃｍ×２．３ｃｍ×２．４ｃｍ的環狀混 合高回聲，中央見不規則暗區，內未見明顯血流信 號。考慮右側輸卵管異位妊娠，盆腔積液２．１ｃｍ。遂 收住院，行腹腔鏡手術，術中見盆腔內積血約２００ｍｌ， 右側輸卵管與同側卵巢及骨盆側后壁廣泛膜狀粘 連，并部分粘連于子宮右前壁，壺腹部膨大，直徑約 ３ｃｍ，行右側輸卵管切除術，完整取出標本，剖視見 稀疏絨毛組織。術后２周復查 ＨＣＧ ３．３Ｕ／Ｌ。
病例３：患者許某某，女， ３１歲， １ － ０ － １ － １， ２００３年 自然懷孕后足月平產一孩； ２００９年自然懷孕后因社 會因素行清宮術，希望生育二胎， ２年多未孕。自然 周期監測卵泡提示無優勢卵泡發育。ＨＳＧ提示：雙 側輸卵管通暢；丈夫精液正常。ＬＭＰ：２０１６年１０月 １１日。我院診斷ＰＣＯＳ，擬促排卵助孕。２０１６年１０ 月１９日行Ｂ超檢查提示：雙層內膜厚４ｍｍ， Ｂ型； 右側卵巢：小卵泡１０余個，最大卵泡直徑約５ｍｍ； 左側卵巢：小卵泡１０余個，最大卵泡直徑約４ｍｍ。 予ＣＣ口服，每天１粒（ ５０ｍｇ）共５ｄ；２０１６年１０月 ２６日返診行 Ｂ超檢查提示：雙層內膜厚６ ｍｍ， Ｂ 型； 右側卵巢：小卵泡１ ０余個，最大卵泡直徑約１０ｍｍ； 左側卵巢：小卵泡１０個，最大卵泡直徑約７ ｍｍ。 予 ＨＭＧ ７５Ｕ，隔日１次肌肉注射，共用６ｄ。２０１６ 年１０月３１日行Ｂ超檢查提示：雙層內膜厚９ｍｍ， Ｂ型；右側卵巢：小卵泡１０余個，最大卵泡直徑約 １９ｍｍ；左側卵巢：小卵泡１０個，另見１４ｍｍ卵泡２ 個、 １２ ｍｍ 卵泡 ２ 個。予 ＨＣＧ １０ ０００ Ｕ 扳機。 ２０１６年１１月２日返診行 Ｂ 超檢查：雙層內膜厚 １２ｍｍ， Ｂ型；右側卵巢：優勢卵泡已排；左側卵巢： 小卵泡１０個，最大卵泡直徑約１５ｍｍ（ １個）；予地 屈孕酮（雅培，荷蘭） １０ｍｇ，每天２粒，口服１４ｄ后 驗孕。２０１６年１１月１３日少量陰道出血，自以為月 經來潮，未就醫；停用地屈孕酮后陰道出血增多，同月經量； ２０１６年１１月２１日自行服用 ＣＣ，每天１ 粒， ２ｄ后自覺惡心，伴少量陰道出血，遂自測尿 ＨＣＧ（＋），就診于我院后查血 ＨＣＧ ３１ １５４．４Ｕ／Ｌ， Ｅ ２＞３ ６６０ｐｍｏｌ ／Ｌ， Ｐ ９６．４ｎｍｏｌ ／Ｌ。當日行Ｂ超檢 查：子宮前位，體積增大，宮腔內可及 ２８ ｍｍ× １９ｍｍ、２６ｍｍ×１４ｍｍ妊娠囊樣回聲，其內均可及 卵黃囊回聲、胚芽及原始心管搏動，胚芽長均８ｍｍ。 患者于２０１７年７月２１日剖腹產獲得２子，出生體 重分別為２ ９ ５０ｇ和３ １５０ｇ，身長均為５０ｃｍ，ＡＰＧＡＲ 評分均為１ ０分， 外觀無異常。
討論
促排卵是輔助生殖技術中的重要內容， 通常包括誘導排卵和控制性卵巢刺激。控制性卵巢 刺激旨在促使多卵泡發育，獲得多個成熟卵母細胞， 通常用于體外受精－胚胎移植過程；而誘導排卵通常 用于ＰＣＯＳ或排卵障礙的不孕患者，目的是為了誘 導單卵泡發育成熟。ＣＣ和 ＬＥ是常用的兩種誘導 排卵藥物［ １ －２］。之前有研究結果顯示，在ＰＣＯＳ患者 中， ＬＥ和 ＣＣ相比，活產率、排卵率、單卵泡發育率 提高，而多胎妊娠率降低，出生缺陷無統計學差異， 因此 ＬＥ 可能取代 ＣＣ 成為 ＰＣＯＳ一線促排卵藥 物［ ３］。本文３例不孕患者均存在排卵障礙，符合誘 導排卵的適應證，誘導排卵過程遵循指南規定。 誘導排卵的主要并發癥在于卵巢過度刺激，但 誘導排卵過程中出現妊娠卻少有報道。鄭曉紅等［ ４］ 曾報道促排卵過程中突發宮外孕１例，該患者因 ＰＣＯＳ在門診用 ＨＭＧ促排，于月經周期第２０天突 發下腹疼痛伴陰道出血， Ｂ超提示盆腔巨大包塊， ＨＣＧ為９２３ｎｇ／ｍｌ，急診行腹腔鏡患側輸卵管開窗 取胚術；宮外孕原因考慮與前一周期誘導排卵后Ｂ 超提示卵泡黃素化，“月經來潮”后口服達英３５，未 采取其他避孕措施有關。本文病例１、病例３均為 前一周期誘導排卵后有優勢卵泡，有排卵，且指導同 房，排卵后１０～１１ｄ出現陰道出血，以為月經來潮 便進入下一誘導排卵周期。研究發現，在誘導排卵 過程中，大劑量外源性 ＨＣＧ誘發排卵，可能通過負 反饋機制降低黃體期ＬＨ 濃度，導致黃體功能不全， 黃體期縮短，在１１ｄ左右出現撤退性出血［ ５ －６］。了 解這一特點，需與患者強調即使有出血，仍需驗孕后 再決定是否停藥。驗孕手段包括檢測尿和血 ＨＣＧ 兩種。如為宮內孕，通常在受精２周內血 ＨＣＧ 值 可達５０～３００ Ｕ／Ｌ，而尿 ＨＣＧ 通常在血 ＨＣＧ≥ ２５Ｕ／Ｌ時才顯示陽性，因而尿 ＨＣＧ陰性并不能完 全排除妊娠存在［ ７］。曾有研究報道宮外孕破裂出血但尿 ＨＣＧ陰性的患者，血 ＨＣＧ也僅為１０Ｕ／Ｌ［ ８ －９］。 本文病例１、病例２都曾自測尿 ＨＣＧ為陰性，可能 與當時血 ＨＣＧ較低有關。血 ＨＣＧ 較低的機制包 括滋養細胞退化、絨毛合成 ＨＣＧ異常或 ＨＣＧ清除 異常，而這些也通常預示妊娠結局不良，如異位妊娠 或生化妊娠等［ ９］。此外，有研究顯示， ２５％的患者在 被診斷為宮外孕時，血 ＨＣＧ值低于１ ５００Ｕ／Ｌ［ １０］。 本文病例２血 ＨＣＧ值從未超過１ ０００Ｕ／Ｌ，但陰道 出血明顯，偶有腹痛，行超聲檢查提示異位妊娠。提 示單純血 ＨＣＧ值并不能作為是否需要行超聲檢查 的依據，還應結合患者癥狀體征等綜合考慮［ １１］。 胚胎成功種植需要胚胎和內膜同步，有研究顯 示，當子宮內膜環境不適宜種植，胚胎將發生休眠， 當內膜環境發生變化后，休眠的胚胎可能會重啟種 植過程［ １２］。這一現象在植物生殖過程中較為常見， 在一些動物中也能觀察到［ １３ －１４］。本文病例１在排卵 后２２ｄ測血 ＨＣＧ ７０．４Ｕ／Ｌ，推測可能與胚胎休眠 和延遲種植有關。因此，即使在開始促排前曾測血 ＨＣＧ為陰性，促排過程中出血仍有排除妊娠的必 要。再者，促排過程中陰道出血可視為經間期出血 的一種特殊表現，根據《異常子宮出血診斷與治療指 南》 ［ １５］，診療過程中首先需規范查體，明確出血來 源，排除陰道、宮頸出血；在病因上應首先排除妊娠 相關出血，避免慣性思維考慮黃體功能不足或排卵 期出血。 綜上所述，總結本文３個病例的經驗教訓，臨床 上在促排卵治療前需常規排除妊娠，在促排卵過程 中出現異常出血，亦應首先排除妊娠可能。
參考文獻略。