甲狀腺激素是人體重要的調節代謝激素，其體內合成受到多重調控，而下丘腦合成的促甲狀腺激素釋放激素（thyrotropin-releasing hormone，TRH）能作用于垂體，最終影響甲狀腺激素的合成和釋放。
激素與相應的受體結合形成復合物，能將激素信號轉化為細胞內的信號，從而實現其調控功能。此類調控是多層次的，下丘腦是內分泌系統的最高中樞，垂體是第二級，而第三級靶腺包含甲狀腺、腎上腺皮質、性腺等。其中下丘腦分泌的促甲狀腺激素釋放激素TRH是一種由焦谷氨酸-組氨酸-脯氨酸組成的三肽，可以促進垂體前葉細胞分泌促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH），調節甲狀腺功能（圖1a）。當血液中甲狀腺素濃度升高到一定水平時，甲狀腺素也可反饋抑制TRH和TSH的分泌。TRHR主要表達在垂體，通過PKC-MAPK通路發揮作用，而TRHR的多個關鍵基因的突變會影響其與TRH結合，從而造成中樞性甲狀腺功能減退以及家族性甲狀腺功能疾病。臨床上，作為TRH類似物的他替瑞林（Taltirelin）在日本已經獲準用于治療脊髓小腦變性疾病（SCD），這類疾病的癥狀包括共濟失調（運動失調）、帕金森病癥狀、自律神經癥狀以及小腦萎縮癥狀等。然而，由于TRH與其受體復合物等關鍵結構的缺失，有關TRH識別TRHR的模式，以及TRHR激活機制等關鍵問題尚未解決，這給理解TRH的作用機制以及開發靶向TRHR的藥物帶來挑戰。
4月1日，中國科學院上海藥物研究所徐華強/徐有偉團隊在Cell Research上，發表了題為Structural insights into ligand binding and activation of the human thyrotropin releasing hormone receptor的研究成果。該成果報道了促甲狀腺激素釋放激素受體（thyrotropin-releasing hormone receptor, TRHR）結合內源TRH，以及Gq蛋白信號復合體的近原子分辨率結構，揭示了其獨特的配體識別和激活的分子機制。
科研人員利用冷凍電鏡解析了TRHR結合TRH，以及下游Gq蛋白復合物的結構，分辨率為3.1埃（圖1b, c）。結合配體結合和細胞功能分析，研究揭示了TRH和TRHR結合口袋的精確結合模式（圖d-f），分析了受體關鍵殘基在TRH基團識別中的關鍵作用，并闡明了TRH激活受體的作用機制（圖1g）。此外，研究還從結構角度解釋了TRHR的突變導致疾病的原因。該工作為理解TRH識別和激活TRHR機制提供了精準的結構模型，也為靶向TRHR的藥物設計提供了新機遇。
研究中的冷凍電鏡數據在上海市高峰電鏡中心收集。研究工作得到國家自然科學基金委員會、科技部重大專項，以及上海市市級科技重大專項等項目的資助。