陰道上皮內瘤變( vaginal intraepithelial neoplasia， VaIN) 是一類發生于陰道上皮內層的癌前病 變［1］，因病變隱匿且臨床癥狀不明顯易被臨床醫師 及患者忽視。近年來，由于細胞學檢查、人乳頭瘤樣 病毒( human papillomavirus， HPV) 檢測和陰道鏡檢 查的廣泛應用，VaIN 的檢出率逐年增加。關于 VaIN 目前尚無統一的臨床指南，治療方式各異。光 動力療法( photodynamic therapy， PDT) 是一種新型 非侵襲性的治療方式，多用于治療皮膚腫瘤和部分 非腫瘤性疾病，對腫瘤具有巨大的治療潛力。文獻 報道， PDT 治療宮頸鱗狀上皮內病變( squamous intraepithelial lesions， SIL) 療效顯著，但關于 PDT 治療 VaIN 卻未見報道。本文通過回顧分析經 PDT 治療 的22 例VaIN 患者的臨床資料，探討PDT 治療VaIN 的有效性和安全性。
1 資料與方法
1．1 一般資料 選取 2017 年 1 月至 2018 年 1 月在鄭州大 學第一附屬醫院宮頸疾病中心接受光動力治療的 22 例 VaIN 患者。患者年齡( 46．9 ± 13．5) 歲，經組織學確診為 VaIN。患者接受 PDT 治療前均充分了解病情并簽署治療同 意書。根據 2003 年 WHO VaIN 分級系統將 VaIN 分為Ⅰ、 Ⅱ、Ⅲ級。
1．2 治療方法 光敏劑 5-氨基酮戊酸( 5-ALA) 118mg/支， 購自上海復旦張江生物醫藥公司， PDT 治療儀購自武漢亞光 醫療器械公司。設備參數: 輸出波長 635 nm 紅光，功率 0～ 300mW，輸出功率連續、可調。藥物溶液配制:根據病灶大小 決定用藥量，現配現用，每 118mg 5-ALA 備 0．5ml 專用凝膠， 制成 20% 5-ALA 溶液。患者接受 PDT 治療， 20% 5-ALA 敷 于病灶并用塑料封包 3h， 635nm 紅光照射病變部位 30min， VaIN 合并 SIL 患者分別照射宮頸和陰道壁; 照射能量為 80 ～120J/cm2。每 7～14 日治療 1 次，治療前均進行陰道鏡評 估，為防止治療后陰道上皮缺損導致下次治療前陰道鏡檢查 不充分，可使用雌激素外用制劑局部涂抹促進創面愈合，治 療期間禁止性生活。
1．3 隨訪 治療結束后 1 個月復查陰道鏡，如發現病變殘 留重復 PDT 治療( 總次數不超過6 次) ， 2 年內每3 個月復查 1 次。復查內容: TCT、 HPV 和( 或) 陰道鏡檢查。
1．4 資料收集 ( 1) 患者一般狀況: 絕經狀態、病變范圍、 HPV 相關疾病史和治療史、治療前輔助檢查，包括薄層液基 細胞學( TCT) 、 HPV、陰道鏡檢查和組織病理學結果;( 2) 治 療情況:治療次數、不良反應; ( 3) 預后: 疾病治愈、持續存 在、復發和進展情況。
1．5 療效判斷 治愈:治療結束 3 個月復查 TCT 正常，陰道 鏡檢查及活檢組織學均未發現病變，伴或不伴 HPV 陽性;持 續存在: TCT 結果為非典型鱗狀上皮細胞( atypical squamous cell of undetermined significance， ASCUS) 及以上病變，陰道鏡下見病灶、活組織病理提示陰道上皮濕疣樣改變或瘤樣病 變;復發:治療結束 3～6 個月內復查未見病變， 6 個月后復查 陰道鏡及活檢再次發現病變。進展:治療結束后患者病變級 別較首次治療前升高。 1．6 統計學處理 采用 SPSS17．0 軟件，組間比較采用卡方 檢驗。P＜0．05 為差異有統計學意義。
2 結 果
2．1 臨床特點 22 例患者中， 6 例( 27．3%) 因分泌 物增多、接觸性出血和( 或) 外陰瘙癢等就診， 16 例 ( 72．7%) 無明顯癥狀。11 例因宮頸癌切除子宮， 6 例合并 SIL， 1 例既往因 SIL 行宮頸錐切術， 1 例因外 陰上皮內瘤變( vulval intraepithelial neoplasia， VIN) 行手術治療。患者均行HPV 檢測， 21 例( 95．5%) 陽 性，其中 4 例( 19．0%) 16/18 型陽性， 13 例( 57．1%) 非16/18 高危型陽性， 4 例16/18 型及非16/18 高危 型均陽性。陰道鏡下 4 例呈局限性單發病灶， 18 例 呈散在性多發病灶。
2．2 臨床療效 22 例患者中位隨訪時間 11 個月 ( 6～12
個月) ，治療次數( 4．6±0．8) 次，治愈 20 例 ( 90．9%) ， HPV 轉陰 8 例( 8/21) 。VaINI 和
VaINⅡ ～Ⅲ組的治療次數分別為( 4．4±0．8) 次和( 4．5±0．5) 次; VaINⅠ組治愈 10 例，進展 1 例;
VaINⅡ～Ⅲ組治 愈10 例，持續存在 1 例。低級別組與高級別組的治 療次數、治愈率比較，差異均無統計學意義( P＞0． 05) 。1 例
VaINⅢ病變持續存在患者治療 4 次后， 1 個月后復查陰道鏡可見病灶，繼續 PDT 治療 2 次后 定期檢查，現治愈。隨訪期間無病例復發。
2．3 不良反應 治療過程中 22 例患者均可耐受光 照，偶有灼熱感， 5～10min 后可緩解。4 例治療后出 現分泌物增多， 1 例伴下腹墜脹， 3～5 天癥狀自行消 失，未做特殊處理。隨訪期間患者均無出血、感染、 瘢痕形成以及陰道和( 或) 宮頸狹窄等。
3 討 論
VaIN 是女性下生殖道上皮內病變中一種未侵 及間質的鱗狀細胞異型性病變。VaIN 與 SIL 發病 機制相似，但發病率明顯低于 SIL，可能與陰道缺少 極易受損的鱗柱交界區有關［2］。VaIN 發病年齡約 為 50 歲［3］，其發病的高危因素有 HPV 感染、既往 SIL 或宮頸癌病史、既往生殖器尖銳濕疣病史及患 有免疫缺陷疾病或服用免疫抑制劑等［1］。本文中 HPV 陽性者21 例( 95．5%) ，提示HPV 與VaIN 關系 密切;其中， 13 例( 61．9%) 感染非 16/18 高危型， 4 例( 19．05%) 16/18 型， 4 例( 19．05%) 同時感染 16/ 18 及其他 12 種非 16/18 高危型，與文獻報道的 VaIN 以 HPV16 型最常見不同［4］。本文既往患 SIL/ VIN 或宮頸癌者 13 例( 59．1%) ，目前合并 SIL 者 6例( 27．2%) ，大多數患者是在宮頸癌術后定期復查 細胞學和( 或) HPV 結果異常時進一步行陰道鏡檢 查發現病變， HPV 感染宮頸和陰道上皮細胞時 SIL 和 VaIN 可同時發病，部分患者在檢查宮頸時意外 發現 VaIN，也有患者僅診斷出 SIL 而 VaIN 被漏診。 以上證實既往因宮頸癌切除子宮或合并宮頸病變的 患者更易發生 VaIN。
目前關于 VaIN 尚無統一的臨床指南，治療方 式多種多樣。VaINI 患者多建議隨訪觀察， VaINⅡ ～Ⅲ可考慮接受治療。常用的治療手段有藥物治 療、 CO2 激光治療、放射治療及手術切除等。治療 VaIN 的藥物主要有咪喹莫特、氟尿嘧啶軟膏和三氯 醋酸等，主要作用是局部用藥后病變部位與藥物發 生化學反應，致使病變上皮剝脫，患者不良反應較 少，但治療效果及患者依從性較差，且復發率高［5］。 研究發現，接受陰道切除手術的 VaIN 患者治愈率 最高且復發率最低［3， 6］，但手術創傷大，不易操作， 對術者技術水平要求高，對患者生活質量有一定影 響。激光或冷凍治療操作簡便，患者痛苦較小，但因 陰道前壁與膀胱和尿道相鄰，后壁與直腸貼近，激光 或冷凍無法準確控制治療深度，易損傷周圍臟器。 放射治療有致陰道縮窄和卵巢早衰的風險，對年輕 患者不適用。
PDT 原理是光敏劑接觸病變部位后選擇性聚 集于靶細胞，經特定波長的光照射一定時間，通過光 化學作用細胞內產生氧自由基等活性因子致靶細胞 死亡，從而清除病變組織［7］。PDT 可重復性高，對 正常組織幾乎無損傷，既往多見于皮膚科相關疾病 的治療。近年來，國內外相繼出現 PDT 治療 SIL 且 療效顯著的報道，并發現 PDT 對 HPV 也有清除作 用。Zhang 等［8］研究指出， SIL 患者經 PDT 治療后， 病灶完全清除率為 82．0%， HPV 清除率為 77．5%。 VaIN 與 SIL 的病因相似，關于 PDT 治療 VaIN 并不 多見。本研究中所有 VaIN 患者均經 PDT 治療，治 愈率 90．9%， HPV 清除率 38．1%。進一步研究比較 發現，陰道低級別病變組與高級別病變組間的治愈 率和治療次數無差異( P＞0．05) 。關于不良反應，所 有患者治療后宮頸及陰道未見瘢痕，陰道未縮窄，僅 4 例出現分泌物增多， 1 例伴下腹墜脹，數天后均自 行緩解，未做特殊處理，未見其他嚴重并發癥。本研 究證實， PDT 治療 VaIN 安全有效，操作簡單，且因 光照范圍較大，治療時可同時照射病灶周圍可能僅 感染 HPV 但尚無病變部位，以達到清除 HPV，降低 復發率的目的。治療期間患者幾乎無痛苦，無需住 院，隨治隨走，依從性較好。
關于 VaIN 治愈后的復發問題，研究指出治療方 式影響 VaIN 的復發率。Hodeib 等［1］報道，手術切 除、激光治療、藥物治療和觀察組的復發率分別為 38%、 43%、 75%和 50%，總復發率為 48%。各研究 報道間的復發率存在差異，一方面是因樣本量少，另 一方面是各研究者對復發的定義不同。本文隨訪時 間較短，截至隨訪日期，未發現復發病例。
本文探討 PDT 治療 VaIN 的有效性和安全性， 對于單灶分布的 VaINI 治療效果尚存爭議，因病變 本身有自然逆轉的可能，而且活檢時可能已將病變 部分去除;對于多灶分布的 VaIN，在較短隨訪期內 PDT 確實具有創傷小、治愈率高、安全性及可重復性 高、不良反應少和復發率低的優點，這為年輕患者提 供了一種新的選擇。但因本研究樣本量少，缺乏對 照組，隨訪時間較短，且未做預后影響因素的分析， 故相關結論有待進一步深入研究。
參考文獻略。