光遺傳學之父Cell發表突破成果

　　最近，斯坦福大學的科學家們結合兩種尖端技術，發現前額葉皮層中的神經元被用來響應獎勵或厭惡經歷，這可能對治療精神疾病和成癮具有重要的意義。

　　前額葉皮層在哺乳動物的大腦中扮演了一個神秘但卻主要的作用。它與情緒調節相關，前額葉皮層中的不同細胞似乎能響應正面和負面的體驗。然而，前額葉皮層是如何支配獎勵或厭惡這兩種對立的體驗過程呢？在很大程度上還是未知的。

　　5月26日在《Cell》雜志上發表的一篇新論文中，由光遺傳學之父、斯坦福大學Karl Deisseroth教授帶領的研究小組，采用兩項變革性研究技術，來展示前額回路如何處理彼此根本不同的正面和負面體驗、它們如何發揮作用以及它們如何連接到大腦的其他部分。

　　Deisseroth教授說：“這些細胞的構造不同。它們以不同的方式開始，然后根據最近的體驗而改變它們的性質。它們似乎特異性地進行連接以傳導積極或消極的體驗。”

　　這對于我們了解“獎勵和厭惡體驗如何發揮功能”有著很深的影響，而且也會促使開發藥物或其他治療方法，來治療藥物成癮以及與獎勵和厭惡相關的精神疾病。

　　完整的夢

　　這項研究首次充分結合了Deisseroth開發的兩項新型技術：光遺傳學和CLARITY。

　　光遺傳學是對活體動物中的細胞進行遺傳修改的一項技術——在這項研究中，是指的神經元，這樣可以通過光打開或關閉它們的功能。CLARITY是一項 了不起的化學工程壯舉，這樣技術保留了大腦3D結構、神經回路及其他生物機制的完整性，展現了大腦中復雜的精細連接和分子結構。在此基礎上，人們可以根據 需要通過光或化學物質進行研究。相關閱讀：Nature重大成果：新技術展現透明的完整大腦。此后有研究機構利用該技術，制備了全身透明的小鼠，相關閱讀：Cell新突破：全身透明的小鼠。

　　Deisseroth說：“將光遺傳學和CLARITY結合起來，使我們能夠發現行為如何來自于整個大腦電路的活動模式，又不會忽略單個神經元。”

　　例如，之前一直不可能確定的是：前額葉皮層中的神經元——在不同的體驗中是活躍的，是否是生理上不同類型的細胞，或者它們是否僅僅接受不同的信息。當考慮這部分大腦的基本處理以及考慮靶向細胞類型的可能療法時，這種區別是很重要的。

　　之前的技術可讓研究人員利用電極竊聽一組神經元的活性，或影像大腦活動。但是當研究人員追蹤行為過程中的細胞活動時，這些技術不能反映這些細胞在受試者大腦內是如何連接的。

　　現在，通過聯合使用光遺傳學和CLARITY，Deisseroth的研究團隊展示了如何同時研究神經元的功能和連接，從而達到了美國國立衛生研究 院BRAIN倡議的一個重要目標。Deisseroth說：“這是第一次深入研究些細胞，同時保留行為過程中與活動的聯系。這就像去了解計算機電路的各種 組件，也深入了解它們的獨特屬性是什么，它們是如何連接在一起的，它們是如何用于電路中。最后，它可以幫助你了解它是如何運作的。”

　　實現CLARITY

　　這項研究的第一個方面涉及CLARITY。該技術可讓研究人員跟蹤具體的途徑，并 “標記”受試者（在這種情況下是小鼠）大腦內特定的分子結構。研究人員給老鼠積極或消極的刺激。只標記在體驗中一直強烈活躍的神經元——連同它們外向的連 接，從而可讓研究人員有效地跟蹤通過大腦的不同電路。

　　使用光遺傳學，研究人員控制了活體動物體內特定的神經元——在積極或消極的體驗中它們一直是活躍的。然后，該研究團隊能夠評估這些特定的神經元是如何影響行為結果的。

　　研究人員對這些小鼠進行了光遺傳學修改，這樣那些感光細胞就只是在正面或負面體驗中保持活躍的細胞。例如，該研究團隊能夠打開只與正面體驗相關的細胞，以觀察小鼠的行為。實際上，他們可以欺騙小鼠認為它們正在經歷一次正面刺激，如巧克力或可卡因，以觀察行為有何改變。

　　通過在同樣的實驗中聯合兩種技術，Deisseroth的研究團隊不僅能夠確定，正面體驗的細胞的分子簽名不同于那些負面體驗的細胞——可卡因和巧克力與產生一個特定分子標記（稱為NPAS4）的細胞有關，而且積極和消極體驗的細胞能夠以兩種根本不同的方式，被連接到大腦中遙遠的部位。

　　Deisseroth說，考慮到前額葉皮層和各種精神疾病之間的較強聯系，這項研究在將來打開了一種可能性：使用不同的治療方法識別和靶定不同的細胞類型，包括藥物或外部刺激技術。

　　Deisseroth說，這項研究結果和其他變革性研究一樣，是一項了不起的跨學科研究的結果。在這項研究中，本文共同作者、斯坦福大學著名華人生物學教授駱利群（Liqun Luo）博士的實驗室制備了一種小鼠模型，可用于本研究中幾種不同的體驗依賴性標記策略；本文共同作者、斯坦福大學放射學助理教授Jennifer McNab博士，幫助量化了通過大腦的細胞通路。實驗性的工作是由博士后研究人員Li Ye、William Allen以及研究生Kimberly Thompson完成的，他們三人是論文的共同第一作者。