克山病的病因目前尚不清楚健康搜索，有關的病因學說多達10余種，根據大量的現場調查和實驗分析，多數學說已被淘汰，當前克山病病因研究集中在生物地球化學病因和生物病因兩大方面。
1.生物地球化學病因
研究認為病區特定的自然環境與克山病發病有關環境中化學物質通過水土-食物鏈作用于人體，因此研究包括兩個方面：
一為中毒學說(包括鋇、水中腐殖酸、亞硝酸鹽等)，
二為飲食中化學物質(硒、鎂、鉬)缺乏或失衡學說。
2.生物病因
研究認為單純低硒等因素不能完全解釋克山病的流行規律有些特點卻符合生物因子感染特征，如從克山病心肌組織中可分離到多株病毒，其中有柯薩奇B組病毒。血清學研究結果也表明約有1/3鶒的急型和67.9%的亞急型克山病患者雙份血清柯薩奇B組病毒中的抗體呈4倍增高，用分離到的柯薩奇B組病毒接種低硒乳鼠導致的心肌病變損傷程度和病變檢出率也顯著高于正常硒組。
病毒對心肌的損傷除病毒的直接溶細胞作用外，并可誘發細胞毒性T細胞B細胞T輔助細胞增生旺盛，所以生物病因研究認為克山病的發病可能以低硒為基本因素部分病例在有柯薩奇B組病毒感染時即可發病，而且由此引發鶒的自身免疫反應又進一步加重了心肌損害。
發病機制：
1.發病機制
(1)生物地球化學病因：
該理論認為鶒，克山病鶒的病因存在于病區水土之中，通過食物鏈作用于人體，通過氨基酸、維生素和微量元素缺乏或失衡，引起心肌損害而致病。
①內外環境低硒：內外環境低硒與克山病的發生密切相關。大量研究表明，克山病均發生在低硒地帶，病區糧食中硒含量明顯低于非病區，頭發和血液中硒含量明顯低于非病區居民顯示病區內外環境中硒含量不足。通過黑龍江陜西、四川等地逾10萬人口服亞硒酸鈉預防克山病的試驗，發現補硒對預防急型和亞急型克山病的發病有顯著效果。
此外，克山病人和病區人群存在以低硒為中心的代謝改變如病人及病區人群組織和血液中谷胱甘肽過氧化物酶(GPX)含量明顯低于非病區人群；血漿脂質過氧化物(MDA)、游離脂肪酸(FFA)等成分明顯高于非病區；病人紅細胞中自由基含量及血紅蛋白氧化率顯著高于非病人，病區兒童亦高于非病區兒童。但低硒不能完全解釋克山病的所有流行特征，如并非所有低硒地區都有克山病發生；雖然病區普遍低硒，但發病僅占居民的一小部分；病區硒水平并不隨克山病的年度和季節多發而相應改變；同一病區的病兒和非病兒，頭發中硒和血液中硒沒有明顯的差異等。因此，目前認為，硒缺乏是克山病發病極其重要的地區性因素，但并非惟一因素。
②維生素E(VE)缺乏：近年來發現，VE各組分中抗氧化作用最強鶒的α-生育酚(α-toco)在病區糧中的含量普遍低于非病區，同時還證實病區人群(包括克山病患者和健康人)血漿中α-toco和VE的總量均顯著低于非病區健康人，病人紅細胞膜中的α-toco和VE的總量亦明顯低于非病區正常人，表明克山病病人普遍處于低VE狀態。病區糧中多鶒不飽和脂肪酸(PUFAs)水平普遍高于非病區，α-toco(mg)與PUFAs(g)的比值普遍低于非病區而生物體內的PUFAs有賴于VE的保護，提示病區人群可能存在α-toco的相對不足，從而進一步降低機體的抗氧化能力。
③蛋白質和氨基酸：病區居民動物性和植物性蛋白質的攝入量明顯低于非病區；病區糧食中必需氨基酸含量低于非病區。病區人群血漿中含硫氨基酸(S-AA)如蛋氨酸缺乏，使得從膳食中攝入的硒蛋氨酸替代蛋氨酸參與蛋白質合成，導致硒不能發揮其應有的生理功能。S-AA還是谷胱甘肽的前體其攝入鶒不足將導致谷胱甘肽合成減少，后者不僅是GPX反應的特異底物，而且本身就是一種自由基清除劑由此可見，低硒S-AA攝入不足和低VE均可導致機體抗氧化能力下降。
④膳食高錳：既往研究表明，多數低硒地區，內外環境存在相對高錳現象實驗表明，當蛋白質供應不足時，外源性錳可在體內蓄積，導致硒排出加劇，組織硒含量下降，影響細胞尤其是紅細胞和心肌的抗氧化能力。而貧硒與富錳相組合，并相互影響，可進一步降低心肌的抗氧化能力，加重心肌損害。
⑤膳食低鈣：病區居民膳食單一，鈣攝入不足特別明顯。動物實驗發現，低鈣可加重低硒導致的心肌壞死，因此膳食低鈣亦可能在克山病復合致病因素中具有重要作用。這可以解釋為何克山病多發生于需鈣量大的生育期婦女和生長期兒童。
(2)生物病因：
①腸道病毒：從克山病患者血液和死者心肌組織及其他臟器中可分離出多種病毒如柯薩奇病毒A9、B1、B2B3、B4等型埃可病毒第12型，腺病毒第7型等。血清學調查發現克山病患者腸道病毒中和抗體陽性率遠高于非病區對照組，僅柯薩奇B組病毒中和抗體的陽性率就高達68.6%～90%，并發現約1/3的亞急型、急型病人抗體效價呈4倍增長，患兒血清中柯薩奇病毒IgM陽性率高達69.4%，表明大部分克山病患者有新近發生的腸道病毒感染。
國內用原位核酸雜交和套式聚合酶鏈反應等技術，發現各型克山病心肌標本中均有腸道病毒RNA存在陽性率分別為85.7%和90%。這些研究結果提示，要重視腸道病毒特別是柯薩奇B組病毒感染在克山病發病中的作用。國外動物實驗研究表明，在缺硒和低VE情況下，小鼠更易感染柯薩奇病毒。在柯薩奇病毒感染、低VE條件下健康搜索的心肌，可見其病變更嚴重；通常不引起心肌炎的良性毒株CVB3/0也在低VE的小鼠中引起心肌病變；同時從其心肌中分離得到的病毒，經細胞傳代接種至已補充VE的小鼠時，亦能引起明顯的心肌損傷，表明在低VE條件下良性CVB3/0可能發生了表型轉變。
缺硒亦有類似情況，如將從缺硒鼠心肌分離所得的CVB3與良性CVB3/0進行核苷酸序列對比分析，發現有6處(第234788，2271，2438，3324健康搜索，7334位)核苷酸發生了點突變，而這些突變與已知的致心肌炎病株CVB3/20CVB3/M1的核苷酸序列相一致。此外，硒蛋白如GPX，不僅高等生物細胞可合成，CVB3也可編碼。而GPX的部分氨基酸序列與CVB3同源，與衣殼蛋白VP3可形成融合蛋白。前述缺硒或硒蛋白酶基因敲除后CVB3/0鶒的突變位點就有一個位于該區域。因此有人推測，突變株致病可能也與此GPX融合蛋白的功能失活有關。
②串珠鐮刀菌素：有人從病區糧中提取出串珠鐮刀菌素，并推測糧食污染串珠鐮刀菌素為克山病病因。但是健康搜索，串珠鐮刀菌在克山病病區和非病區均有分布，且都不是優勢菌；該菌在不同糧食種類之間污染的差別大于病區與非病區同種糧食間的差別；其污染分布與克山病的地區性分布亦不相吻合；串珠鐮刀菌素的毒性與染毒對象的硒營養狀態無關；補硒或補充VE對串珠鐮刀菌素的毒性沒有抑制或減輕作用，與硒預防克山病的實踐不符；在串珠鐮刀菌素所致的心肌損害中未見類似克山病的心肌酶學和病理改變所以，目前認為串珠鐮刀菌素在克山病病因中的作用有待進一步探討總之，目前認為克山病是一種由復合致病因素引起的地方性心肌病，其基本病因是由于生物地球化學因素與膳食營養因素疊加造成低硒以及與之密切相關的VE(α-生育酚)攝入不足等。
低硒、低VE普遍作用于病區人群，通常只引起心肌代謝障礙或潛在的亞臨床損害，要造成心肌急劇壞死和臨床發病還得有健康搜索一些誘發因素(條件因素)參與作用這些因素并不存在明顯的地區性差異，但能對克山病的臨床發病年度多發、季節多發發揮重要影響，如柯薩奇病毒感染是一種重要的條件致病因素。
2.病理
大量尸檢證實，我國東北華北、西北及西南各病區的各型克山病的病變特征基本一致，鶒是以心肌細胞線粒體損害為主的代謝性心肌病變。肉眼觀心臟呈肌原性擴張，心室向兩側普遍擴張嚴重者呈球形鶒，心室壁常不增厚切面見心肌實質有互相交織的變性、壞死及纖維化病灶。
心內膜有斑片狀增厚，20%的病人有附壁血栓及肺、腦腎、脾、腸系膜和末梢血管栓塞。心臟瓣膜及冠狀動脈基本正常光鏡下，可見心肌細胞彌漫性變性和灶狀壞死以左心室及室間隔多見，且程度較重，而右心室較輕；心室比心房重；心室內、中層比外層重；急型克山病心內膜下心肌壞死可達95%，但兒童心室中、外層病變比心內膜重。
心肌病灶與冠狀動脈的逐級分支密切相關，在兒童亞急型者更明顯。心肌細胞呈顆粒樣變性，其內可有大小不等的空泡變性，或可呈排列整齊的脂肪變性所致的心肌壞死。同一病變中，凝固性及溶解性壞死可混合存在其中急型重癥以凝固性壞死為主，而亞急型則以溶解性壞死為主，常伴有不同程度的繼發性炎癥反應。病變可侵犯傳導系統健康搜索，以雙側束支尤其是右束支病變更嚴重。
電鏡主要可見線粒體腫脹、增生鶒，線粒體嵴破壞、心肌細胞外膜系統損害和毛細血管內皮損傷結合組織化學分析，可見此種病理變化與心肌細胞的氧化、還原代謝系統障礙有關因此有人認為本病是一種以心肌細胞線粒體損害為主要特征的原發性代謝性心肌病(心肌線粒體病)。
應用心內膜心肌活檢術，對潛在型和慢型克山病心肌行電鏡觀察發現，心肌細胞的膜系統有明顯改變內質網、T管、閏盤擴張，線粒體增生、異型，肌原纖維異常分支以及微小的肌溶解和間質纖維化等應用分子生物學技術鶒在心肌病灶周圍或散在分布有凋亡之心肌細胞，提示心肌細胞凋亡也參與了心肌損害的發生與發展。除心肌外，其他臟器如骨骼肌、肺臟、胰腺甲狀腺等多為淤血性改變。
3.水土和營養因素
據調查本病有明顯的地區性，病區的土壤、水質和糧食中缺乏某些人體需要的微量元素如硒、鉬、鎂等或有關的營養物質，從而干擾了心肌代謝，引起心肌或損傷而罹病。
中國科學院克山病防治組進行了病區和非病區內外環境中硒的測定，發現病區的水和糧食中硒含量明顯降低，病區人群的血硒和頭發硒含量亦低。并調查，從水土含硒量低的病區到相鄰的水土含硒較高地區，發現其糧食中硒的含量升高，本病亦減少。
多年來研究發現缺硒可使一些動物發生心肌病變，并致細胞免疫及機體免疫功能下降，表現為抗體生成減少，對抗原反應降低，吞噬能力下降。適量的硒對缺硒造成的心肌損害有明顯保護作用及抗氧化能力。且可改善機體抗感染的能力。
硒又是谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-px）的一個組成成份，該酶的主要作用是還原脂質過氧化物，清除氧自由基從而保護了細胞膜的完整性，低硒可使GSH-px活性降低，造成心肌膜系統損傷。近年研究尚發現亞硝酸鈉可使低硒機體心肌谷胱甘肽過氧化物酶活性明顯下降，補充硒或維生素E可保護此酶活力，提示除低硒外亞硝酸鹽過多及維生素E缺乏可能參與了克山病發病環節。
硒缺乏實驗動物的心肌標本作電鏡和細胞化學檢查（細胞色素氧化酶、酸性磷酸酶和Ca2+ATP酶），顯示心肌膜呈不同程度損傷；心肌氧化磷酸化障礙，氧利用低，ATP合成減少。細胞器內ATP依存在鈣的調節運轉異常，導致細胞器和收縮成分一系列改變。
近年有研究報告，低鎂（紅細胞及血漿中鎂含量顯著降低），亦可能是本病病因之一，并提出鎂治療本病及其心律失常之必要性。
4.感染因素
有人認為本病為感染所引起，特別是嗜心肌病毒感染，如柯薩奇病毒、埃可病毒等引起的心肌炎或感染過敏性心肌炎或霉菌毒素引起中毒性心肌炎等。目前對感染在克山病病因中的作用尚待進一步研究。亦有人認為病毒感染與病區水土、營養因素有協同作用而致病。
總之，本病病因未完全明確，可能在低硒的基礎上，各種綜合因素參與相互作用而致病。