免疫預激與腫瘤疫苗增效方面取得進展

　　腫瘤疫苗是目前腫瘤免疫治療領域的熱點。腫瘤疫苗利用鑒定出的腫瘤抗原刺激免疫系統，從而產生針對腫瘤細胞的特異性免疫反應，實現腫瘤細胞殺傷和預防復發轉移。近日，中國科學院國家納米科學中心趙瀟和聶廣軍研究團隊提出了利用細菌來源的納米囊泡對機體免疫系統進行功能強化，從而增強后續腫瘤疫苗免疫治療效果的“圍疫苗期”免疫預激策略。相關研究成果以Bacteria-derived nanovesicles enhance tumour vaccination by trained immunity為題，發表在《自然-納米技術》（Nature Nanotechnology）上。

　　健康的免疫系統是腫瘤疫苗發揮作用的前提。而腫瘤患者往往存在明顯的免疫系統功能低下，尤其是天然免疫系統中抗原遞呈細胞的功能嚴重受損，阻礙了腫瘤疫苗激活免疫反應。如何在“圍疫苗期”對機體免疫系統功能進行干預，實現腫瘤疫苗的增效，是本研究的第一個重點。

　　隨著免疫學領域研究的發展，科學家對天然免疫系統的認知不斷深入。天然免疫細胞同樣存在“記憶”，在受到免疫刺激后的一段時間內將處于高潛能狀態，二次免疫刺激時反應程度明顯強于首次免疫刺激。這一天然免疫系統的“記憶樣效應”稱為訓練免疫。基于這一現象，本研究利用一種細菌來源的納米囊泡-外膜囊泡（outer membrane vesicle，OMV），在接種腫瘤疫苗前刺激機體產生訓練免疫，從而對機體的天然免疫系統進行功能強化，并在后續接種腫瘤疫苗時，能夠激活更加強烈的抗腫瘤免疫反應。這一基于納米囊泡的免疫預激策略，可以填補腫瘤疫苗實際臨床應用中手術后腫瘤抗原預測和疫苗制備環節時的治療手段空白。

　　該團隊致力于腫瘤疫苗的納米載體研究，以OMV為基礎發展了多種納米腫瘤疫苗載體，有效提高了腫瘤抗原的免疫原性和腫瘤疫苗的免疫治療效果。本工作提出：腫瘤疫苗研究不應局限于疫苗本身的設計優化，而忽略機體本身的免疫系統功能對腫瘤疫苗效果的影響；要以人為本，腫瘤疫苗是“標”和“臣”，患者的身體是“本”和“君”，只有標本兼治和君臣佐使同時發揮作用，才能夠有效地對抗腫瘤。

　　作為一種微觀尺度下的納米囊泡，OMV如何跨尺度影響機體的天然免疫系統功能，是本研究的另一重點。研究發現：OMV可以刺激機體產生高水平的炎癥因子；特別是白介素1β能夠進入骨髓，對造血過程中的多種祖細胞分化過程產生影響，使其表觀遺傳學和代謝特征發生改變，并將這些特征“遺傳”給外周分化成熟的天然免疫細胞（包括樹突狀細胞和巨噬細胞等抗原遞呈細胞）。這些訓練后的抗原遞呈細胞處于高潛能狀態，一旦接觸到腫瘤疫苗，能夠更加高效的發揮抗原遞呈和適應性免疫激活功能。

　　在上述過程中，OMV的納米結構發揮了重要作用。納米尺度下的OMV，可有效地將其中富含的病原相關分子模式物（特別是脂多糖LPS）遞送至免疫細胞的細胞質中，從而激活胞質中Caspase11介導的非經典炎癥小體信號通路，最終引起白介素1β的分泌并誘導機體的訓練免疫；而非納米結構的LPS則無法進入細胞中激活該信號通路。本研究利用多種轉基因鼠模型驗證了上述生物學機制，為納米顆粒如何產生全身效應的納米生物學研究提供了重要參考。

　　研究工作得到國家重點研發計劃、中國科學院戰略性先導科技專項（B類）、中國科學院穩定支持基礎研究領域青年團隊計劃、北京市自然科學基金重點研究專題和國家自然科學基金等的支持。

　　基于細菌來源的納米囊泡的“圍疫苗期”免疫預激策略與腫瘤疫苗增效