1.出現了新抗原或釋放出原來隱蔽的隔絕抗原，免疫系統未耐受一旦接觸（如由于創傷引起釋放），即產生免疫應答。如在青春期前尚未形成的精子病毒感染或惡性轉化后形成的新抗原；
2.機體正常成分發生某些改變后，暴露出的新抗原決定簇刺激免疫系統引起自身免疫。例如抗體由于與抗原結合而變形扭轉，暴露出一些在結合前并未顯現的氨基酸序列（可以作為抗原決定簇），從而刺激機體產生針對自身成分的抗體補體系統中的某些成分也可如此。這種方式形成的抗體幾乎只能與變形抗體或補體所暴露的決定簇起反應。類風濕性關節炎特有的類風濕因子就是針對改變了的免疫球蛋白的對應抗體；
3.由于交叉反應抗原的免疫作用也可刺激機體產生針對自身的免疫應答。這些交叉反應抗原可以有某些與自身成分一樣的抗原決定簇。例如某些株鏈球菌引起感染（風濕熱）后，可出現針對心肌及心內膜的抗體。