20世紀的前半期，上腔靜脈綜合征大多由良性縱隔疾病所引起，梅毒性動脈瘤幾乎占一半。現在，90%以上的上腔靜脈綜合征是由惡性疾病所致。20世紀后半期，肺癌已成為上腔靜脈綜合征的最常見病因，約占上腔靜脈綜合征病例的3%～15%，尤以小細胞癌最為常見。淋巴瘤居肺癌之后，是引起該綜合征的第二位病因。其他惡性腫瘤，如惡性胸腺瘤。精原細胞瘤、轉移性肝癌、白血病、惡性心臟腫瘤均能引起上腔靜脈綜合征。
良性疾病所致的上腔靜脈綜合征占5%。最常見的良性疾病是胸骨后甲狀腺腫和纖維性縱隔炎。頭臂血管瘤在西方國家是引起上腔靜脈綜合征的重要原因。過去20年，上腔靜脈介入性診斷和治療普遍開展，導管或導線大量使用，如：Swan-Gans導管、心導管、心內膜電極、腸外營養導管等，因此出現了一些并發癥，并造成了許多上腔靜脈綜合征。近年來，心臟直視術后和心臟移植術后發生的上腔靜脈綜合征也有報道。