關于MHC的發現、基因組成和功能的了解，多基于小鼠實驗。因此，從20世紀30年代起已確定小鼠的MHC位于第17號染色體上，稱為H2復合體。H2復合體由K區、I區、S區和D區組成，其中I區又分為IA和IE兩個亞區，其基因編碼產物稱為I區相關抗原（Iregionassociatedantigen； IaantigenI）。
1958年Dausset等發現，多次接受輸血的患者、多產婦和用同種白細胞免疫的志愿者血清中，存在不同特異性的白細胞抗體，用這些抗體鑒定出許多不同特異性的白細胞抗原，稱為人類白細胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）。通過家系和人群遺傳分析發現，人類MHC位于第6號染色體上，稱為HLA復合體。
各種脊椎動物都有自己的MHC，除了人的HLA和小鼠的H2外，恒河猴、黑猩猩、狗、兔、豚鼠、大鼠和雞的MHC分別稱為RhLA、ChLA、DLA、RLA、GpLA、AgBⅠ（H-1Ⅰ）和B。
1980年諾貝爾生理學或醫學獎頒給了巴努·貝納塞拉夫（Baruj Benacerraf）、 吉羅格·D·斯奈爾（George D.Snell）和讓·多塞（Jean Dausset，三人的研究為移植免疫學的確立奠定了基礎。貝納塞拉夫是美國醫學家和免疫學家, 在研究器官移植排斥現象時, 發現了MHC（主要組織相容性復合體）中的免疫應答基因（Ir）, 指出免疫現象由此基因所控制, 將免疫學在遺傳學的基礎上推向了高潮。
斯奈爾是美國免疫學家, 他通過對小鼠的組織移植實驗提出: 不同個體間組織的可移植性是由細胞表面的特定抗原決定的, 即組織相容性抗原（也稱H抗原）, 由H基因控制。這種基因存在于某一染色體的有限區域, 這一區域被稱為主要組織相容性復合體（MHC）。多塞是法國免疫學家, 他發現了人類白細胞抗原（HLA）和決定這些抗原的基因HLA基因, 即相當于小鼠的H基因； 還證實人類和其他許多動物都具有MHC。