為梅毒的泛發期。自硬下疳消失至二期梅毒疹出現前的時期，稱為第二潛伏期。二期梅毒疹一般發生在硬下疳消退后3-4周，相當于感染后9-12周。二期梅毒是梅毒螺旋體經淋巴結進入血行引起全身廣泛性損害。除引起皮膚損害外，尚可侵犯內臟及神經系統。
二期梅毒在發疹前可有流感樣綜合征（頭痛，低熱，四肢酸困），這些前驅癥，約持續3-5日，皮疹出后即消退。
二期梅毒的皮膚損害可分為斑疹、丘疹及膿皰疹，后者已少見。
斑疹，又稱玫瑰疹(薔薇疹），最多見。約占二期梅毒70%-80%。早發型者類似傷寒病的玫瑰疹。為淡紅色，大小不等，直徑約為0.5-1.0cm大小的園形或橢園形紅斑，境界較清晰。壓之退色，各個獨立，不相融合，對稱發生，多先發于軀干，漸次延及四肢，可在數日內滿布全身（一般頸、面發生者少）。自覺癥狀不明顯，因此常忽略（在溫熱環境中不易看出，在室溫較低則明顯易見）。發于掌跖者，可呈銀屑病樣鱗屑，基底呈肉紅色，壓之不退色，有特征性。大約經數日或2-3周，皮疹顏色由淡紅，逐漸變為褐色、褐黃、最后消退。愈后可遺留色素沉著。應用抗梅毒藥物治療后可迅速消退。復發性斑疹通常發生于感染后2-4個月，亦有遲于6個月或1-2年者。皮損較早發型大，約如指甲蓋或各種錢幣大小，數目較少，呈局限性聚集排列，境界明顯，多發于肢端如下肢、肩胛、前臂及肛周等處。本型經過時間較長，如不治療，則消退后可反復再發，經過中可中央消退，邊緣發展，形成環狀（環狀玫瑰疹）。
本期梅毒血清反應呈強陽性。PCR檢測梅毒螺旋體DNA呈陽性反應。
丘疹及斑丘疹，臨床亦常見，約占二期梅毒40%左右。發生時間較斑疹稍遲。依其癥狀及臨床經過，可分為大型丘疹及小型丘疹。
大型丘疹：直徑約為0.5-1cm，半球形浸潤丘疹，表面光滑，暗褐色到銅紅色，較久皮疹中心吸收，凹陷或出現脫屑，好發于軀干兩側、腹部、四肢屈側、陰囊、大小陰唇、肛門、腹股溝等處，可有鱗屑，稱丘疹鱗屑性梅毒疹或銀屑病樣梅毒疹（Psoriasiform syphilid），有較大的鱗屑斑片，鱗屑呈白色或不易剝離的痂皮，痂下有表淺糜爛，邊緣紅色暈帶，似銀屑病樣。好發于軀干，四肢等處。
小型丘疹，也稱梅毒性苔蘚粟粒，大小大多與毛囊一致，呈園錐狀，為堅實的尖頂小丘疹，褐紅，群集或苔蘚樣。發生較晚，在感染后1-2年內發生，持續時間較長，未經治療2-3月內不消退，有的丘疹排列成環狀或弧形，稱環狀梅毒疹。好發于陰囊及項部，可查見梅毒螺旋體，梅毒血清反應強陽性。
膿皰疹：現已少見。可見于營養不良，體質衰弱，酗酒及吸毒者。皮疹大型者有膿皰瘡樣，深膿皰瘡樣，蠣殼瘡樣。小型者有痘瘡樣及痤瘡樣等形式，病人常伴有發熱，全身不適等。皮損多具有銅紅色浸潤，根據病史，梅毒螺旋體檢查及梅毒血清反應易與尋常性痤瘡、膿皰瘡鑒別。其中蠣殼瘡樣具有特異的蠣殼樣皮損，易于識別。
二期梅毒粘膜損害可單發，亦可與其他梅毒疹并發。在單獨發生時易被忽略。吸煙、酗酒及經常攝取過熱及刺激性食物者以及牙齒衛生差者易于發生或復發。常見的損害為粘膜白斑（Leukoplasia，Mocus patch）。好發于口腔或生殖器粘膜、肛門粘膜。發于肛門粘膜者，排便時疼痛，甚至可有出血。損害為圓形或橢圓形，境界清楚，表面糜爛，略高于粘膜面的灰白色或乳白色斑片，周圍有暗紅色浸潤，大小如指甲蓋或稍大，數目多少不等。可增大或相互融合成花環狀或不正形。亦可發展成潰瘍，潰瘍基底常呈黑色薄膜，不易剝離，剝離后基底不平，且易出血。無自覺癥，已形成潰瘍者則感疼痛。粘膜白斑表面有大量梅毒螺旋體，為重要傳染源。