英國醫學家 A·E·加羅德在1902～1908年對尿黑酸尿癥、胱氨酸尿癥、白化癥和戊糖尿癥的患者進行了詳細的研究，指出這些疾病都是由于某一代謝途徑中的某一酶促反應發生遺傳性障礙所造成，從而提出了先天性代謝缺陷概念。加羅德的假設在半個世紀以后才被證實。
1952年美國學者G·T·科里發現糖原累積病I型是由于患者肝臟內缺乏葡萄糖-6-磷酸酶而引起的。
1955年日本學者九木田等證實了白化癥患者毛囊基質內的黑色素細胞缺乏酪氨酸酶。
1958年法國學者B·N·拉迪等證實了尿黑酸尿癥患者肝臟內缺乏尿黑酸氧化酶。
1970年Y·M·王等證實了戊糖尿癥患者的紅細胞內缺乏木糖醇脫氫酶。上述疾病都是中間代謝發生障礙的結果。