依據臨床特征和免疫學異常，本病不難確診。但應與寒冷性多形紅斑進行鑒別。
寒冷性多形紅斑發病多有前驅癥狀，特征性的虹膜狀紅斑多見于手、足及面部等暴露部位，不伴發網狀青斑。
冷球蛋白血癥的診斷應考慮到患者皮膚的血管炎以及系統癥狀，尤其有低補體血癥表現時，特別是如果肝功能化驗異常時，患者應做丙型肝炎病毒感染的相關檢測。皮膚活檢可顯示白細胞碎裂性血管炎。為了檢測到血清中的冷球蛋白，至少需要20ml血，為避免血清脂質干擾，應在禁食后采血，血樣應立即送往實驗室，放置于37℃環境中，離心后樣本放在冰箱4℃至少一周，如發現有冷沉積物應立即在37℃中再溶解。冷沉積物也能用來檢測丙型肝炎病毒抗體和病毒RNA。