本病應與多發性骨髓瘤(MM)相鑒別，但可能比較困難。根據血清M蛋白濃度、血紅蛋白濃度、多克隆免疫球蛋白水平、尿輕鏈排泄量、骨髓漿細胞所占比例、是否存在溶骨性病變、高鈣血癥或腎功能不全等方面的變化，常常有助于鑒別。
1.血清M蛋白水平較高常常與惡性病變相聯系。血清M蛋白>30g/L通常提示明顯的MM，但有些這樣的病人可長期保持穩定無變化。
2.血清正常多克隆免疫球蛋白濃度降低常見于惡性腫瘤。但也可見于部分MGUS病人并能保持無惡變。
3.出現本-周蛋白尿提示腫瘤性病變。然而有不少MGUS病人盡管有少量本-周蛋白尿<50mg/d，但隨訪很多年病情穩定。
4.骨髓漿細胞>10%是MM的特征，但有些病人可保持病情穩定。
5.出現溶骨性病變、高鈣血癥或不能解釋的腎功能不全，強烈提示MM，但必須排除轉移性癌腫。
6.MM病人IL-6水平常常升高，而MGUS是正常的。
7.胸腰段脊柱MRI檢查可有助于MM與MGUS之間的鑒別。
8.采用漿細胞標記指數(測定其DNA合成)有助于兩者的鑒別。漿細胞標記指數明顯升高是活動性MM的強烈指征，但正常漿細胞標記指數也可存在于1/3以上的MM患者。
9.外周血同型漿細胞數量增加亦是活動性MM的一個很好標記。
總之，還沒有一個很好指標能把MGUS與MM鑒別清楚，最值得信賴的鑒別方法就是通過隨訪動態監測血清M蛋白濃度及定期評價病情和實驗室檢查結果的動態變化。有關漿細胞的免疫表型、細胞遺傳學及其分子生物學等方面最新研究進展可能有望對兩者的鑒別提供新的證據。