病程長短不一。一般情況下，從起病到出現昏迷平均1周，從昏迷到死亡亦為1周；但也有長達3～4個月者。未經治療的病例，病死率高達70%以上，幸存者半數以上存在后遺癥。
表現為頭暈頭痛、全身痛等，隨后可有上呼吸道感染癥狀，發熱可達38～40℃，僅部分病例出現皮膚皰疹。此期一般不超過2周。
其表現多種多樣。早期常以精神癥狀為突出表現，包括人格改變、行為異常、答非所問、定向力障礙、幻覺、妄想、失憶、失語等，可能是病毒經三叉神經及嗅球早期侵犯顳葉、額葉、邊緣系統所致。
隨疾病進展，腦組織壞死灶出現，患者表現意識障礙。例如嗜睡、昏睡、譫妄、昏迷等；產生驚厥、抽搐、偏癱及腦神經功能障礙，例如眼球偏斜、瞳孔不等大、偏盲等，伴顱內高壓表現。患者頸項強直、肌張力增高、有病理反射。部分病例在早期即呈去大腦強直狀態。病情嚴重者可發生腦疝。
急性腦脊髓炎主要見于1歲以下嬰兒，系因出生時經由HSV感染的產道而受染。宮內感染者可造成彌漫性大腦損害或畸形。
腦電圖在本病的早期即可出現異常。典型改變為，彌漫性高波幅慢波背景上的局灶性周期性尖波；顳葉、額葉常呈周期性棘波和慢波。腦CT及MRI檢查可顯示顳葉、額葉低密度病灶，伴點狀出血灶及腦水腫，可見腦室受壓、移位。放射性核素腦掃描顯示顳葉、額葉攝取增加。