發病機制尚未清楚，可能與腦干網狀結構上行激活系統功能降低或橋腦尾側網狀核功能亢進有關。
病因目前未明，但可發現此病跟基因、環境因素及某些中樞神經疾病有關。對可能誘發發作性睡病的環境因素現在知之甚少，文獻報道有包括頭部外傷、睡眠習慣改變、精神刺激及病毒感染等。而發作性睡病與遺傳基因的關系是近年來的研究熱點，大約8%-10%的發作性睡病患者具有家族史，患者直系親屬患病的幾率為對照組的10-40倍；25%-31%的單卵雙生子共患發作性睡病，提示遺傳因素在其起病中有重要作用。HLA等位基因DQB1*0602在發作性睡病患者中有很高的陽性率，達88%-100%。
近年來，食欲素（orexin）與發作性睡病的關系令人矚目，orexin是下丘腦神經元細胞產生的神經肽，在協調睡眠-覺醒周期方面有重要作用，已知有orexin-A和orexin-B兩種，以orexin-B與本病的關系密切。有實驗表明，orexin基因缺失小鼠出現發作性睡病樣睡眠障礙。Nishino等證實，發作性睡病患者腦脊液orexin含量顯著偏低，為腦內orexin缺乏發生發作性睡病因果關系提供了證據。在發作性睡病患者死后腦組織內，發現產生orexin的神經元效量明顯減少，提示產生orexin的神經元數量的減少與發作性睡病密切相關。
發作性睡病的嗜睡是因orexin 神經元傳人中腦背側縫際核和藍斑的激活信號減少．使腦橋被蓋背外側部和腳核區（LDT / PPT ）內促覺醒神經元活動減弱，促發異常快速眼動睡眠的神經元抑制減輕，使異常快速眼動期提早或在不適當的狀況下出現。另一方面，由于orexin 神經元傳至單胺能神經元的激活信號減少，使后者對下丘腦腹外側視前區（VLPO）神經元的抑制減輕，在不該出現的情況下出現非快速眼動睡眠，伴覺醒度降低。
Peyron 等發現，產生黑色素聚集素（MCH ）的神經元分布于下丘腦外側部中，與產生orexin的神經元緊密混合在一起，兩者之間無重疊。結合發作性睡病與特定的人類白細胞抗原等位基因強烈關聯性，Siebold 等推測發作性睡病的發生與下丘腦orexin 神經元受到與DQBI * 0602 限制性T 細胞介導的免疫攻擊有關。
綜上所述，發作性睡病是一種具有遺傳易感性、受到環境因素影響或觸發的疾病。發病機制與睡眠結構的功能改變和神經遞質功能異常有關。還與DQBI * 0602 限制性T細胞介導的自身免疫反應對下丘腦產生orexin 的神經元的破壞有關。繼發性或癥狀仁發作性睡病多見于腦外傷后、腦干的其他腫瘤、下丘腦的肉芽腫等。
2022年9月，來自斯坦福大學醫學院的Emmanuel Mignot和來自筑波大學的Masashi Yanagisawa研究發現，人的發作性睡病是由分泌促醒物質的下丘腦分泌素/增食欲素的腦細胞缺失引起的，這個新發現將為開發新的睡眠障礙診治方法鋪平道路。