1、復方曲尼司特膠囊:
重復給藥毒性:Wistar大鼠連續16周經口給予本品,劑量達160mg/kg/日(按體表面積折算,約相當于臨床擬用劑量的6.5倍)時,血清堿性磷酸酶明顯升高,提示本品對肝功能有一定影響,停藥后恢復。雜種狗連續14周經口給予本品,劑量達160mg/kg/日(按體表面積折算,約相當于臨床擬用劑量的21.6倍)時,給藥初期發生肌肉震顫,給藥第6周開始引起紅細胞數量下降,血K+升高,個別動物心電圖有改變,腎功能異常改變,肝臟輕度濁腫,繼續給藥中毒表現逐漸減輕,停藥后恢復。
2、曲尼司特:
重復給藥毒性:Wistar大鼠連續26周經口給予曲尼司特,劑量達500mg/kg(按體表面積折算,約相當于臨床擬用劑量的20.3倍)時,可見自發運動略有減少、上瞼下垂、流涎和體重增長受抑,雌、雄各有一只動物死亡(2/15)。劑量為250mg/kg以上時,紅細胞數、血細胞比容、血清總蛋白和脂質略有減少,氨基轉移酶和膽堿脂酶活性略有降低,肝、脾、腎和腎上腺重量略有增加。以上變化停藥后可恢復。病理組織學檢查未見異常。最大安全劑量為125mg/kg(按體表面積折算,約相當于臨床擬用劑量的5.1倍)。
生殖毒性:在器官形成期,小鼠經口給予曲尼司特600mg/kg(按體表面積折算,約相當于臨床擬用劑量的12.2倍),可見母鼠體重增長減緩、攝食量下降。據文獻報道,高劑量時,可見胎鼠肋骨畸形增加;家兔經口給予曲尼司特750mg/kg(按體表面積折算,約相當于臨床擬用劑量的60.8倍),可見母兔和胚胎的死亡率增加。孕婦使用曲尼司特的安全性尚未確立,因此孕婦(特別是孕期的前3個月)和可能懷孕的婦女不應服用曲尼司特。
3、硫酸沙丁胺醇:
動物試驗表明,硫酸沙丁胺醇靜脈注射,可部分地穿過小鼠的血腦屏障。小型豬、鼠類和犬同時服用β受體激動劑和甲基磺嘌呤,可產生心率不齊和猝死(組織學檢查可見心肌壞死)。但這些發現的臨床意義尚不清楚。
遺傳毒性:Ames試驗、人外周淋巴細胞基因突變試驗和小鼠微核試驗結果均為陰性。
生殖毒性: —般生殖毒性試驗結果表明,大鼠灌服硫酸沙丁胺醇劑量達50mg/kg(按體表面積折算,約相當于臨床最大推薦日口服劑量的15倍)時,未見對生育力有損傷。硫酸沙丁胺醇對小鼠有致畸性,CD-1小鼠在致畸敏感期皮下注射硫酸沙丁胺醇0.025、0.25和2.5mg/kg(按體表面積折算,約相當于臨床最大推薦日口服劑量的3/1000、3/100和3/10倍),唇裂發生率分別為0、4.5%(5/111)和9.3%(10/108),陽性對照藥異丙腎上腺素2.5mg/kg(按體表面積折算,約相當于臨床最大推薦日口服劑量的3/10倍)組的唇裂發生率為30.5%(22/72)。Stride Dutch兔經口給予硫酸沙丁胺醇50mg/kg(按體表面積折算,約相當于臨床最大推薦日口服劑量的25倍),顱裂的發生率為37%(7/19)。尚無充分和嚴格控制的孕婦臨床研究資料,只有當其潛在利益大于對胎兒的潛在危險性時,孕婦才可以服用硫酸沙丁胺醇。由于β受體激動劑對子宮收縮有潛在干擾作用,分娩患者應限制使用硫酸沙丁胺醇。硫酸沙丁胺醇是否在人乳中排泄尚不清楚。鑒于動物試驗提示硫酸沙丁胺醇有潛在致癌性,應根據該藥對母親的重要性決定是否停止哺乳或停藥。
致癌性:SD大鼠連續灌服硫酸沙丁胺醇2.0、10和50mg/kg(按體表面積折算,約相當于成人臨床最大推薦日口服劑量的1/2、3和15倍,或兒童臨床最大推薦日口服劑量的2/5、2和10倍)2年,可引起良性卵巢系膜平滑肌瘤的發生率呈劑量依賴性的升高。在另一項研究中,由于和普萘洛爾(一種非選擇性β受體阻滯劑)合用,該作用被抑制。CD-l小鼠連續灌服硫酸沙丁胺醇18個月,劑量達500mg/kg(按體表面積折算,約相當于成人臨床最大推薦日口劑量的65倍,或兒童臨床最大推薦日口服劑量的10倍),未見致癌性。金黃倉鼠連續灌服硫酸沙丁胺醇22個月,劑量達50mg/kg (按體表面積折算,約相當于成人和兒童臨床最大推薦日口服劑量的7倍),未見致癌性。