有時多發性骨髓瘤可以在病人有癥狀之前被診斷，例如，由于其他原因進行X線攝片時發現本病典型的骨骼蟲蝕樣改變而診斷。
多發性骨髓瘤常常引起骨痛，尤其是脊柱和肋骨，以及引起骨質脆弱，容易發生病理性骨折。盡管骨痛常是初始癥狀，本病偶爾也可以由于貧血(即紅細胞過少)、反復細菌感染或腎功能衰竭而被診斷。貧血是由于異常漿細胞占據了骨髓中生成紅細胞的正常細胞的位置。細菌感染是因為異常抗體不能有效地防御感染。腎功能衰竭則是由于異常抗體的片段(即本-周氏蛋白)損害了腎臟。
少數病例由于血液粘稠(高粘綜合征)，病人的皮膚、手指、腳趾和鼻部的血供受到影響。大腦供血不足可引發神經癥狀，比如意識模糊、視覺異常和頭痛。
一些血液學實驗有助于診斷本病。全面的血細胞計數能發現貧血和紅細胞形態異常。反映紅細胞沉降于試管底部快慢程度的紅細胞沉降率(血沉)，通常異常升高。本病1/3的患者由于骨骼病變導致鈣釋入血液而出現血鈣升高(見第137節)。然而，最關鍵的診斷性實驗是血清蛋白電泳和免疫電泳，可用于發現和鑒定最能說明問題的異常抗體。85%的本病患者能發現這種異常抗體。另外，尿液的電泳和免疫電泳檢查能發現30%～40%的多發性骨髓瘤病人的本-周氏蛋白。
X線檢查常常顯示骨密度降低(骨質疏松)和骨骼蟲蝕樣破壞。用細針和注射器采取骨髓標本在顯微鏡下進行檢查，即骨髓活檢(見第152節)，可以顯示大量漿細胞呈片狀和簇狀異常排列，漿細胞形態異常。