確切病因不明。現有資料認為環境與遺傳因素與本病的發生和發展相關。
1.環境因素
(1)微生物感染：單純皰疹病毒、丙型肝炎病毒、鏈球菌sanguis、結核桿菌均被疑為可能的病因，然無確切證據。有人認為熱休克蛋白(heat shock protein，HSP)，一種真核生物進化過程中保留的極為保守而廣泛存在的分子，它們在熱度、與自由基接觸、缺氧、主要營養成分缺乏的刺激下可以由細菌或宿主細胞產生。細菌產生的HSP可以刺激病人的T淋巴細胞。
(2)地理：本病患病率高的人群都位于一個特點的地區，橫跨亞洲，屬當年東西方商業交流的路途。而且同為土耳其人，移居德國后的患病者較歐洲部分的土耳其人低5倍，較亞洲部分的土耳其人低18倍。移居夏威夷后的日本人其患病率低于日本本土者。這些都提示一個未知的與地理環境有關的因素在起作用。
(3)種族：西方白種人的患病率明顯較中東人及黃種人為低。在伊朗境內的土耳其族患病率明顯高于該國的其他民族。伊朗另一少數民族來自古老的稚利安族(白人種族)，罕見BD。
2.遺傳因素
(1)家系調查：BD有家族史者在日本為2%～3%，在土耳其及其他中東國家為8%～34%，大部分為一級親屬。土耳其有報道患者的同胞患病的危險因子達11.4～52.5。說明BD有遺傳的傾向。
(2)遺傳基因：
①HLA-B5(B51)：各國均報道了BD與HLA-B5(B51)有密切相關性。在亞洲具此基因的BD患者達81%，日本達55%，對照人群10%～15%，相對危險性6.7。歐洲10個國家BD者的HLA-B5的陽性率為25%～79%，而各自的對照組為3%～28%，相對危險性1.5～10.9。在我國BD患者的HLA-B頻率為37.5%。許多人認為HLA-B*5101(B5的亞型)具有貝赫切特病基因的決定簇(即DAIXXXXXF)，它可能起自身抗原的作用。在有嚴重內臟病變和眼病的BD，HLA-B5(B51)的陽性率較無內臟病變和眼病者為高，因此它也被認為與BD疾病的嚴重性相關。
②MIC：本基因位于第6染色體HLA-B位點與TNF位點之間，靠近B位點，有亞型A與B。MIC A與BD有關。MIC A在BD中較對照人群明顯升高(前者為74.0%，后者為45.6%)。但有人以為MIC A與B51有很強的連鎖，且其異質性低，因此不像是一個與BD相關的主要基因。MIC A主要由內皮細胞及纖維細胞表達，它刺激T淋巴細胞和NK細胞的活化，因此BD的血管損傷可能與它有關。