FSGS有多方面的致病因素。如中毒損傷、體液免疫及血流動力學改變等，均可導致毛細血管壁損傷，使大分子蛋白產生并滯留，免疫球蛋白沉積后再與C1q和C3結合，引起足突細胞退變并與基膜相脫離。研究發現，足突細胞的表型在原發性FSGS時發生了改變。但上皮細胞的這些損傷如何導致毛細血管襻塌陷及硬化尚不清楚，FSGS也許是上皮細胞病變加重以后組織修復的一種表現。局灶硬化病變在腎移植后的迅速復發，表明在FSGS的發病機制中有全身性因素存在。
殘余腎單位血流動力學發生改變，引起腎小球毛細血管代償性高血壓、高灌注及高濾過，造成上皮細胞及內皮細胞損傷，系膜細胞功能異常，從而導致進行性局灶性節段性硬化。這種病理過程可因攝入大量蛋白而加重，限制蛋白攝入和降血壓治療而減輕。內皮細胞損傷引起血小板聚集及微血栓形成，而加重病變的發展；許多FSGS的發生與這種發病機制有關，如“慢性”鏈球菌感染后腎炎、慢性移植腎排異、反流性腎病及鎮痛藥腎病等。此外，還觀察到近髓腎小球的腎小球濾過率比皮質區腎小球為高，也支持血流動力學改變是FSGS的發病因素。
吸毒及艾滋病都可引起典型的FSGS性腎病綜合征及進行性腎功能衰竭，它可以是大部分增生型腎小球腎炎的最終結果。然而，大部分的病例都是特發的，是在首次腎活檢時發現組織病理型呈FSGS。