多數巨球蛋白血癥病人沒有任何癥狀。其他一些由于血液中有大量巨球蛋白，血液變粘稠(高粘綜合征)，可以出現皮膚、手指、腳趾和鼻部血供減少以及各種其他癥狀，包括)、疲勞、虛弱、頭痛、頭暈，甚至昏迷。粘稠的血液也可以加重心臟病以及引起顱內壓升高。眼睛后面的小血管發生充盈、出血，導致視網膜和視力受損。
巨球蛋白血癥病人也可以出現淋巴結腫大、皮疹、肝脾長大、反復細菌感染和貧血。
巨球蛋白血癥常常引起冷球蛋白血癥--以冷球蛋白為特征的一種疾病。冷球蛋白系異常抗體，在冷至正常體溫之下時在血中發生凝集(形成固體顆粒)，加溫后又溶解。冷球蛋白血癥病人對寒冷非常敏感，會發生雷諾現象，當病人的手和足暴露于寒冷天氣時會變得非常疼痛和蒼白。
血液學實驗能發現巨球蛋白血癥病人的異常表現。紅細胞、白細胞和血小板數降低，而反映紅細胞沉降于試管底部快慢的紅細胞沉降率(血沉)通常加快。血液凝固實驗結果異常，其他實驗可以檢出冷球蛋白。尿液中能查出本-周氏蛋白(異常抗體的片段)。但是最有用的診斷性實驗是血清蛋白電泳和免疫電泳，可檢出血標本中的大量異常巨球蛋白。
X線檢查顯示骨密度降低(骨質疏松)。用細針和注射器采集骨髓標本，并在顯微鏡下檢查，即骨髓活檢，可以顯示淋巴細胞和漿細胞數目增多，這有助于確診本病。