病因目前尚不完全清楚，可能與下列因素有關：
1.感染
（1）C型產氣莢膜桿菌感染：國外報道病例的病原體多為C型產氣莢膜桿菌，該菌是一種耐熱細菌，其產生的13毒素能引起腸黏膜組織壞死，導致壞死性腸炎。
（2）非特異性感染：不少學者認為任何細菌引起腸道不能控制的嚴重感染，最終均有可能導致壞死性腸炎。
2.缺氧
本病在窒息新生兒發病率高，窒息時腸道缺氧嚴重，其他如休克、呼吸窘迫綜合征亦可同時發生腸壁微循環障礙，有的同時合并DIC，使腸壁發生缺氧，誘發壞死性小腸炎。
3.飲食因素
（1）有人認為可能患兒有雙糖酶缺陷，雙糖（包括乳糖、蔗糖等）不能被消化分解，這些未經消化的雙糖被吸收進腸壁，發酵產生形成腸壁氣樣囊腫。
（2）在高滲乳汁喂養的嬰兒中，如乳汁滲透壓超過460mOsm/L時發病率增加，因高滲乳汁可損傷腸黏膜。