四型惡性黑素瘤均起源于表皮真皮交界處。典型惡性黑素瘤中，可見明顯而下規則的交界活性，具有間變核的腫瘤細胞從表皮向下侵入真皮，與向下侵入的腫瘤細胞交界處的表皮突可明顯向下不規則增生，宛如被向下侵入的腫瘤拉下去一樣。一個常見的現象是腫瘤細胞向上擴展，侵入惡性黑素瘤上方的表皮，導致表皮的破壞和形成潰瘍。在結節性惡性黑素瘤中，瘤細胞侵入只限于真皮腫瘤上方的表皮，而惡性雀斑樣痣黑素瘤、表淺擴展性黑素瘤和肢端雀斑樣痣黑素瘤中，則常見到黑素瘤細胞越過真皮內腫瘤上方的界限，向兩側表皮內擴展，此種現象對從組織學上鑒別后三型很有幫助。真皮內瘤細胞在大小和形態上有很大差異，可見兩大型細胞即上皮樣細胞和梭形細胞。大多數腫瘤均有兩型細胞，而一般以一型為主。通常上皮樣細胞較梭形細胞常見得多，常見的表淺擴展性惡性黑素瘤和結節性黑素瘤兩型主要由上皮樣細胞構成，而惡性雀斑樣痣黑素瘤和肢端雀斑樣痣黑素瘤則以梭形細胞占優勢。上皮樣細胞傾向于排列成不規則巢狀，而梭形細胞則形成不規則分支狀。瘤細胞大小形態下一，可見到核分裂象，通常數量不多，可見奇異單核或多核瘤巨細胞。色素量多少不定，并有不同程度的炎癥反應。