1.盲襻綜合征
從吸收不良綜合征的角度看，本病易與盲襻綜合征混淆。但后者常有腹部手術史或其他腸病，無關節癥狀及發熱。若胃腸鋇劑檢查發現腸瘺、粘連、小腸短路等，則有助于本病的鑒別。
2.原發性吸收不良綜合征
本病與原發性吸收不良綜合征相比，二者雖在頑固性消化道癥狀、吸收不良所致的營養缺乏、維生素不足等方面相似，但原發性吸收不良綜合征無淋巴結腫大、關節炎、發熱及心肺改變。小腸黏膜活檢標本無惠普爾病PAS染色陽性的巨噬細胞。胃腸鋇餐檢查也有明顯的區別。
3.淋巴瘤
當淋巴瘤表現為發熱、淋巴結腫大、腹瀉和關節癥狀時，容易與惠普爾病相混淆。但前者小腸黏膜活檢標本無PAS染色陽性巨噬細胞。胃腸鋇餐檢查也無惠普爾的X線表現，故很容易將二者區別開來。
4.系統性硬化癥
有時以吸收不良、腹瀉、腹痛為主要臨床表現，酷似惠普爾病，但無色素沉著，對抗生素治療也無反應，皮膚病理改變為硬皮病的典型特征。小腸黏膜及淋巴結活檢標本也無PAS染色陽性的巨噬細胞。
5.阿狄森病
惠普爾病出現繼發性腎上腺皮質功能不全時，應注意與原發性阿狄森病相鑒別。二者雖都有色素沉著、低血壓、電解質失調，但后者無消化道癥狀，無前者特征性病理改變和小腸X線異常，也無關節炎、淋巴結腫大和心肺表現。